精确放射治疗在转移性乳腺癌中的应用

来源:用户上传      作者: 聂冬

　　乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一，近年来发病率呈逐年上升趋势，但随着治疗手段的进步，其生存率也明显提高，在其病程中，仍有部分患者出现复发转移，常见的转移部位分别是骨、肺、肝脏和脑；对于转移性乳腺癌目前无法治愈，治疗目的在于延长患者的生存时间，改善患者的生活质量。而近几年研究较多的一类特殊的转移性乳腺癌，其通常局限于一个器官的单个或少数几个转移灶，经过全身及局部的多学科综合治疗，有望达到治愈[1]。放射治疗是恶性肿瘤治疗的重要手段之一，随着医学影像学、计算机技术及放射物理学的快速的发展，放射治疗技术取得了革命性的进步。从20世纪90年代以来，精确放疗技术得到了飞速发展，包括三维适形放射治疗（3-dementional conformal radiiation therapy，3-DCRT）、调强放射治疗（idensity modulated radiation therapy，IMRT）、影像引导的放射治疗（imaging guided radiation therapy，IGRT）、立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）、立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS），容积弧形调强放射治疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT），图像引导自动追踪立体定向的放疗设备，即赛博刀系统（cyber knife system）等。由于新的放疗技术的应用使得放射治疗在转移性乳腺癌中的应用越来越广泛。本文就放射治疗在转移性乳腺癌治疗中的应用作一综述。
　　1 乳腺癌骨转移
　　转移性乳腺癌患者，约80%可发生骨转移，骨转移不可避免会伴随疼痛、病理性骨折、脊髓并发症等；这些并发症影响着患者的生理功能、生活质量，甚至威胁生命。放射治疗作为一种局部治疗手段，可迅速抑制局部肿瘤进展，其治疗骨转移的机制在于其直接杀死肿瘤细胞和抑制骨转移相关的破骨细胞活性[2]；其止痛作用起效快而持久，能不同程度地控制及稳定局部骨转移灶，防止病理性骨折发生，促进病理性骨折愈合。放疗的止痛效果较理想，韩守云等[3]应用三维适形放射治疗38例伴有骨痛的骨转移患者，中位剂量40 Gy/8次，（平均35～45 Gy/7～10次），近期止痛效果达100%提示三维适形放疗对局限性骨转移癌可以达到满意的止痛和控制局部病变发展的效果。照射剂量的提高似乎对疼痛缓解时间有所延长；Yuzuru等[4]研究113例单部位骨转移灶患者，接受中位剂量46 Gy的局部照射，中位随访时间40个月，绝大多数患者照射部位疼痛得以控制，仅1例患者随访至40个月时出现照射部位疼痛，其照射剂量为最低30 Gy，提示对于单部位骨转移患者高剂量照射疼痛控制率高，持续时间久，生活质量好。照射分割方式在骨转移治疗中各有优劣，Chow等[5]对包括16个随机试验在内的5 000例骨转移患者的荟萃分析显示，单次照射（1×8 Gy）与多次照射（5×4 Gy，10×3 Gy）的总有效率分别为58%与59%，疼痛完全缓解分别为23%与24%，单次放疗在疼痛缓解方面不低于多次放疗；但单次放疗后原照射部位需要再次放疗者为20%，而多次放疗需再放疗的仅为8%，同时也提示照射总剂量提高可能改善疗效控制时间。最近美国放射肿瘤协会公布了骨转移姑息性放疗的询证指南，共筛选了1998～2009年相关文献，最终选定了23个随机性试验，20个前瞻性单臂研究，4个系统荟萃分析，得出如下结论：①骨转移灶外照射仍然是目前以及将来对伴疼痛、非复杂部位骨转移患者的主要治疗手段；②许多前瞻性试验显示30 Gy/10次，24 Gy/6次，20 Gy/5次，8 Gy/1次的剂量分割方式均可达到良好的疼痛控制，副作用轻微；③多次长程照射后原发部位再次照射几率低，而单次照射对患者治疗及照顾方面更方便，价格更低；④再程照射安全、有效；⑤SBRT较适于脊柱转移的首次照射及再次照射，但需要严格选择适应证，并需要在经过专业培训及有经验的治疗中心进行[6]。现代精确放射治疗作为骨转移有效的治疗手段，可以在保护脊髓等正常组织的前提下给予靶区更高的剂量以期获得更长效的症状控制。
　　2 乳腺癌肺转移
　　肺是乳腺癌易发生转移的器官，而且相当部分患者的转移病变仅局限于肺部，肺转移瘤的主要治疗手段包括手术、化疗、放疗、辅以内分泌和生物治疗。系统化疗对延长生存有限，中位生存期为10～20个月[7]。相关文献报道手术切除转移灶能够明显提高部分乳腺癌肺转移瘤患者的生存率，显示出对转移灶局部治疗的意义[8]。而放疗是肺转移瘤治疗的另一个手段，对两肺广泛播散且对放射有一定的敏感性的肺转移瘤采用全肺照射加局部补量的方法有一定的效果[9]。然而，对孤立性肺转移灶采用常规放疗技术照射，会使正常肺组织卷入较多，造成不必要的放射性肺损伤，影响患者的生活质量。精确放疗技术的应用在达到较好的局部控制率的同时，可使正常组织受照剂量降低到可耐受范围之内。居小萍等[10]对42例肺转移瘤患者共108个病灶进行三维适形放射治疗，近期总有效率为87.0%，1、2年生存率分别为65.3%和32.8%；中位生存期为1.5年；放疗期间仅5例出现1～2级放射性肺炎。Siva等[11]回顾分析了一系列相关文献，得出SBRT治疗肺转移灶两年局部控制率达67%～100%。Ji等[12]应用螺旋断层放射治疗了31例转移性肺癌，肺转移中位数4.32个，局部控制率为87.1%。治疗后1年总生存为60.5%，中位生存期为16月，而对于乳腺癌肺转移其中位生存期及1年生存率分别为22个月及88.9%，1、2级放射性损伤分别为38.7%、9.6%。无3级放射性损伤发生。Kyle等[13]进行了一个多中心高剂量SBRT治疗肺转移的研究，入组38例，转移灶为1～3个，9例患者接受大于48 Gy照射，29位患者接受60 Gy/3次照射；最终有30例患者共50个转移灶可评估，1、2年局部控制率分别为100%、96%；中位生存19个月，两年生存39%，3级放疗反应8%，无4、5级放疗相关反应发生。Umberto等[14]报道了61例转移灶为1～3个的肺转移患者SBRT治疗结果，共计77个转移灶，转移灶直径7～45 mm，51个病灶接受26 Gy/1次照射，22个病灶接受45 Gy/3次照射，4个病灶接受36 Gy/4次照射，2、3年局部控制率分别为89.0%、83.5%。26 Gy/1次与45 Gy/3次的局部控制率无明显差异；1例患者出现3级放射性肺炎，2例患者出现2级放射性肺炎，无4级及以上放疗相关副作用发生，提示精确放疗控制局部肺转移灶是安全、有效的方法。肺转移瘤治疗后的生存率与许多因素有关，受到原发肿瘤是否控制、转移的广泛程度和综合治疗是否恰当等多种因素的影响。SBRT是一种精确的放疗技术，该技术采用大剂量分割的方式，使治疗能在1～3周内完成，在肺转移瘤的治疗中有一定的效果，其定位精确，简化和缩短了治疗过程，患者的依从性很好，病灶周边剂量跌落快，进一步保护了正常组织和危及器官。但SBRT在肺转移瘤综合治疗中的价值、最佳分割剂量和总剂量，以及呼吸运动对精确治疗的影响等仍有待进一步研究。赛博刀系统作为一种新的放疗设备，采用先进的影像引导技术，自动跟踪患者靶区目标，实现图像引导下实时的立体定向放疗，对随呼吸移动的肺转移灶可能得到更精确的治疗。

　　3 乳腺癌肝转移
　　乳腺癌术后肝转移患者的预后较差，目前乳腺癌肝转移治疗研究的热点是探索更行之有效的治疗模式，延长患者的生存期，同时减轻患者的临床症状及提高生活质量。乳腺癌肝转移（breast cancer liver metastasis ，BCLM）被多数学者认为是影响乳腺癌预后较重要的因素，与其他部位转移相比较，肝转移对化疗反应差，生存期短。50%可手术的患者在根治术或改良根治术后最终会出现远处转移，而肝脏是乳腺癌转移的主要脏器之一，大约50%的患者会发生肝转移，肝转移后生存期明显缩短，其中位生存期仅2～14个月[15-16]。因此，对乳腺癌术后肝转移时肝转移灶治疗的效果也是影响乳腺癌治疗预后的主要因素。正常肝脏是放射敏感器官，肝的外源性转移癌的敏感性则根据原发灶病理的不同而不同，但转移性肝脏肿瘤大都对放疗敏感。常规的放疗技术使得正常肝脏组织受照射体积较大，难以提高放疗剂量，限制了其在肝转移瘤中的应用。而精确放疗技术的发展，体位固定及减少呼吸移动技术的不断改进，对正常肝组织受照体积及剂量得以大幅度降低，在给予肝脏肿瘤致死量的同时，可以减少肝脏相关合并症发生，使得放射治疗成为肝转移灶局部治疗的一个有效方法[17]。Robertson等[18]曾对79例原发性肝癌患者放射治疗结果进行分析，观察了照射剂量与靶区及正常肝组织的关系，认为当受照正常肝组织的体积小于全肝体积的33%及占全肝体积的34%～67%时，靶区剂量分别为66.0～72.6 Gy及48.0～53.8 Gy是安全的。这也为放射治疗在肝转移瘤治疗上的应用提供了理论依据。Lee等[19]应用SBRT治疗68位肝转移患者，中位生存期17.6个月，中位剂量41.8 Gy/6次，1年局部控制率71%，没有出现放射性肝炎或观察到其他3～5级肝毒性反应。Rusthoven等[20]报道了一个多中心实验，47位肝转移患者（转移灶1～3个）接受高剂量SBRT治疗36～60 Gy/3次，中位生存期20.5个月，1、2年局部控制率分别为95%、92%，而只有1位患者出现3级放疗毒性反应。证明SBRT治疗肝转移瘤是安全有效的。Claire等[21]分析42例应用赛博刀治疗的肝转移患者，3例患者治疗两次，转移灶小于4个，共62个病灶，采用两种剂量分割40 Gy/4次（26例），45 Gy/3次（19例），病灶直径小于100 mm，1、2年局控率与总生存率分别为90%和86%，94%和48%，40 Gy/4次与45 Gy/3次局控率无明显差异，仅1例患者出现急性放疗相关反应，未出现4、5级放疗反应，随访期内也未观察到晚期毒性反应或放射性肝炎发生。赛博刀对肝转移患者是一种可实行的、无创的治疗选择，对肝转移患者能达到较高的局部控制率。
　　4 乳腺癌脑转移
　　随着乳腺癌诊疗水平的进步，乳腺癌患者的生存期明显延长，出现乳腺癌脑转移的概率也在增加，对于脑转移有着不同的治疗方法，2011年NCCN指南推荐伴全身播散的1～3个脑转移灶患者可选择WBRT或化疗；全身其他病灶控制良好的1～3个脑转移灶患者可选择手术+全脑放射治疗（whole-brain radiotherapy，WBRT）或WBRT+立体定向外科（stereotactic radiosurgergy，SRS）或单独SRS；对大于3个转移灶的患者仅推荐WBRT，全脑照射标准剂量为30 Gy/10次或37.5 Gy/15次。可见放射治疗是脑转移治疗的重要手段，WBRT作为脑转移患者的初始治疗手段已有50多年的历史，目前仍是治疗脑转移患者的一个主要方法，因为WBRT不仅能缓解75%～85%乳腺癌脑转移患者的神经系统症状，还提高了患者的中位生存期，未经正规治疗的脑转移患者的自然生存期一般为1～2个月，而WBRT可将乳腺癌脑转移患者的中位生存期提高至4～6个月[22]。Akyurek等[23]报道49例经SRS治疗的乳腺癌脑转移患者，中位生存期是19个月。James等[24]对237例脑转移患者进行放射治疗，81%单纯应用立体定向放疗，19%应用立体定向放疗联合WBRT，总的中位生存期为8.5个月，其中乳腺癌患者中位生存达到12.4个月；而单纯立体定向放疗与联合治疗在生存获益上无明显差异。美国神经外科协会组织统计了2009年之前近20年得相关文献报道，建立了一个脑转移治疗的循证指南，该指南认为，目前脑转移主要的治疗手段为WBRT、SRS及外科手术，而全脑放疗仍是标准的脑转移治疗方法，联合治疗优于单一治疗；对KPS大于70分、颅外病灶控制较好的患者，WBRT+手术切除在脑转移的局部控制方面要优于单纯手术切除，WBRT+SRS在局部控制机神经功能改善方面优于WBRT，而对于单发脑转移灶，WBRT+SRS可延长生存；在总生存、局部控制及神经功能改善方面，高剂量分割照射与低剂量分割照射同标准的30 Gy/10次的剂量分割方式相比无明显差异[25]。由此可见，放射治疗是乳腺癌脑转移局部治疗的不可或缺的有效治疗方法。
　　5 结语
　　总之，随着医学技术的进步与发展，对乳腺癌发生、发展分子机制的深入了解，乳腺癌患者的生存期不断延长，远处转移的发生率不断增加，远处转移已经成为影响患者生存及危害患者生命的一个重要因素。传统治疗观念多以被动的、姑息的措施为主，疗效较差。近年来，国内外学者高度关注与研究取得的结果令人鼓舞。早期诊断与积极的治疗态度，手术、放疗与化疗的恰当运用与配合的综合治疗手段，对延长转移性乳腺癌患者的生存时间、提高生存质量具有重要意义。
　　对于乳腺癌脑转移，放疗疗效确切，并可提高脑转移患者中位生存期；对于伴有骨痛的骨转移患者，放疗可明显缓解患者疼痛症状，减少骨相关事件的发生。随着精确放疗技术的不断发展，体位固定及减少呼吸移动技术的不断改进，在精确治疗目标病灶同时，能最大限度地减少正常组织的损伤，对于乳癌肺、肝转移病灶的治疗有着较高的局部控制率，在肝、肺转移中的应用越来越多，但放疗最佳的剂量分割模式仍不统一，受正常组织放疗耐受性的影响，对于较大病灶无法达到致死剂量时，仍需要多中心、前瞻性临床试验来进一步研究。
　　随着肿瘤治疗模式的转换，多学科综合治疗是晚期乳腺癌治疗趋势，精确放疗是一种无创的、有效的肿瘤治疗手段，与系统的全身联合治疗将是肿瘤治疗发展方向，新的治疗方法、新的治疗药物与放疗的联合，必将使转移性乳腺癌患者得到更多的受益。
　　

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