APOE基因型在阿尔茨海默病多模态影像学中的研究进展

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　　【关键词】APOE基因；阿尔茨海默病；多模态影像学；静息态；DTI；PET-CT
　　【中图分类号】R445.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2019.8..02
　　阿尔茨海默病是目前痴呆的主要原因，由于该病起病隐匿，早期易被患者及家人忽略，从而贻误病情诊治，给家庭、社会带来沉重负担，因此，早发现、早诊治、早预防，是该病的主要预防手段，结合基因及影像学共同对疾病诊治及随访，也是目前研究的热点问题。
　　1 APOE基因型在阿尔茨海默病发病机制中的作用
　　目前已知阿尔茨海默病的主要病理学特征为β淀粉样蛋白聚集形成老年斑，细胞内Tau蛋白异常集聚形成神经元纤维缠绕和神经元死亡；其发病机制多种多样，包括年龄、性别、种族、环境等多种因素。APOE基因型与散发型阿尔茨海默病相关，编码位于19号染色体上的APOE基因，由于基因具有多态性，可分为APOEε2、APOEε3和APOEε4基因型，其中，最密切相关的是APOEε4基因型，也是最危险的基因，其可增加发病风险，降低发病年龄。而在阿尔茨海默病患者中，携带该等位基因人数超过一半，同时该基因的表达会增加发病的风险，使认知障碍提前出现7～9年。相反，APOEε2基因型，则具有保护作用。有学者研究，携带有 APOEε2者占14%，APOEε3者占78%，而APOEε4者为8%；Roses和Bertram等学者研究表明：携带有APOEε4基因型者较非携带者，最终发展为阿尔茨海默病风险增加2～3倍；而携带有APOEε4纯合基因型者，发展为阿尔茨海默病风险增加到12倍左右。因此，对于携带有APOEε4基因型的个体，对其进行随访，可提高疾病的诊出率，可在疾病的早期进行干预指导。
　　2 APOE基因型在多模态影像学中的应用
　　2.1 结构磁共振成像
　　磁共振成像是目前一种常用的检查方法，可便于观察患者脑结构，并具有重复性高等特点，易于被患者所接受并易在临床中推广应用，为疾病的诊疗，提供一定的客观依据。AD相关功能区结构与功能的损害，主要表现为减少内侧颞叶体积、低脑代谢率、弥漫性的全脑脑萎缩以及白质完整性的破坏。AD的病理学特征，遵循一种特殊的解剖轨迹，最早观察到变化的是内嗅皮层和海马，然后移动到颞叶和顶叶，而在疾病的后期最终影响到额叶；而携带有APOEε4基因型的AD患者，较非携带者，出现较大程度的双侧颞叶及海马的萎缩，伴有侧脑室和脑岛环状沟脑脊液扩张，而轻度认知功能障碍患者的CDR与MMSE的分数和颞叶的萎缩程度呈正相关，可预示疾病的发展程度，MCI者颞叶萎缩程度越大，越容易进展为AD；但在AD患者中，尚不明确其相关程度；灰质体积的减少，在携带有APOEε4基因者较非携带者，主要差异表现在海马与内嗅皮层，而灰质体积的减少，随着等位基因的增加，体现在颞叶的内侧和前部，在AD患者的脑区出现基因型与灰质体积减少相关性的联系，仅仅包括一些被描述为巨大的淀粉样斑块的沉积和萎缩。在结构磁共振中，可以采用检测颞叶、海马体积的变化以及脑萎缩的程度，对疾病的诊治，可提供一定的客观指标，对疾病的预后具有重要的意义。
　　2.2 弥散张量成像
　　与结构磁共振相比，弥散张量成像（DTI）在检测白质完整性的破坏方面，更具有敏感性，横断面研究中，DTI检测方法与年龄相关的认知下降有关，在认知方面，工作记忆的变化与DTI的变化密切相关，DTI对年龄相关的白质超微结构变化敏感，即使在短时间内，也可以用于监测与年龄相关的认知改变与白质变化的关系。在DTI研究中，常使用部分各项异性（FA）与平均扩散率（MD）俩个指标来描述白质完整性。一个短期的随访研究中，AD患者在穹隆和前扣带回有较低的部分各项异性分数（FA），而这些FA值与认知得分成正相关，在临床表现及认知障碍出现之前，APOEε4调节白质的完整性[1]，在APOEε4携带者中，白质完整性的变化，伴随着认知功能的下降。
　　2.3 静息态磁共振
　　静息态磁共振检查方法，多用于观察脑网络内部结构变化，有多种分析方法，采用最多的方法是默认结构网络（default-mode network，DMN）法和凸显网络（salience network，SN）分析方法，使用不同频段的波幅检测，在AD患者中，携带有APOEε4基因者较非携带者出现DMN功能连接的下降，而SN功能连接则增加，这种功能连接的差异，表现在不同振幅当中。同时，可以使用DMN和SN的异常来区分AD患者和认知早期的健康人[2]。SN广泛的增加功能连接的区域为左前扣带皮层和右腹前扣带皮层，这种功能连接的改变趋向，与携带有APOEε4基因的早期AD患者具有一致性[3]。采用这种分析方法，主要在临床方面研究关于轻度认知功能障碍（mild cognitive impaiement，MCI）和阿尔茨海默病（AD）；受到广泛关注的是，与解剖密切相关的在默认结构网络的不同和病理改变的差异。由于AD患者，早期的病理改变，可优先在静息态磁共振中被发现，Bucknerl等学者提出了，默认模式网络代谢，可能与疾病的进程及记忆下降有关。Filipini等学者提出，即使在20～35岁的年轻人，携带有APOEε4基因型者，在后皮质扣带回、前额叶内侧、颞叶内侧以及海马中，静息态功能连接早有改变。携带有APOEε4基因型者，在临床症状出现之前，即可在静息态功能连接中出现异常，并且与疾病的严重程度密切相关[4]。因此在疾病的早期，便可在静息态中出现异常，可以为早期诊断疾病，提供重要的客观辅助检查结果，并且进一步结合认知量表，即可对早期危险人群，进行干预指导。
　　2.4 PET
　　使用正电子发射断层扫描（PET）可以用来观察脑部能量的代谢变化。使用18-氟脱氧葡萄糖的正电子发射断层扫描（FDG-PET）的分子神经成像标志物主要反映来自神经元的葡萄糖代谢[5]。Mosconi等研究者在随访研究中提出，采用APOE基因型结合FDG-PET可提高MCI到AD的检出率，与非携带APOEε4基因型者比，携带者在下顶叶皮层表现为低的葡萄糖代谢率。在AD的经典区域内，即顳顶叶和后皮质扣带回，携带有APOEε4基因型者在额区为低的葡萄糖代谢率，例如前扣带回和下额叶皮质。Scarmeas等学者提出，APOE基因型在脑生理活动中起作用，即使在AD的临床症状出现之后。采用PET研究发现：脑代谢模式在携带有APOEε4者在左侧舌回中表现出较低的激活，在左侧楔前叶、海马旁回和中央前回的激活更高。在疾病的不同时期，可能出现不同脑区的代谢改变，因此使用PET检查手段，可观察疾病的不同时期，不同脑区的代谢变化。为临床诊疗提供一定的指向意义。
　　3 展 望
　　关于APOE基因型，在早期阿尔茨海默病中的应用，可以采用不同的检查手段，均对疾病的发现、治疗、预后提供客观的参考依据，将所有检查手段相结合，使得漏诊率降低，提高疾病的检出率，可在临床前期，提供相应的干预治疗，延缓疾病的进展，提高患者的生存质量。
　　参考文献
　　[1] Heise V，Filippini N，Ebmeier KP，Mackay CE.基因调节大脑白质的完整性[J].心理学硕士，2011，16（9）：908-16.
　　[2] L.F.Balthazar，B.M.deCampos，A.R.Franco，et al."整个皮质和默认模式网络意味着功能连接作为轻度阿尔茨海默氏症的潜在生物标志物"，精神病学研究，神经成像，2014，1（221）：37-42.
　　[3] F.Agosta，M.Pievani，C.Geroldi，et al.衰老的神经生物学，2012，8（33），1564-1578.
　　[4] 非病理老化和阿尔茨海默氏症早期阶段的与中风相关的生物标志物图谱[J].神经科学与生物行为评论，2013，37（8）：1322-35.
　　[5] Dennis，E. L.，Thompson，P.M.功能脑连接利用fmri治疗衰老和阿尔茨海默氏病[J].神经心理学评论，2014，24（1）：49.
　　本文编辑：刘欣悦
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