脂蛋白相关磷脂酶A2与冠心病的研究

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　　摘要：在过去的几十年中，炎症在动脉粥样硬化发病机制中的作用一直是研究的热点。研究表明一些炎症标志物对冠心病（CHD）的首发和已确诊CHD患者疾病复发具有预测价值。在这些标记中，脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）最近受到了相当的关注。本文对Lp-PLA2作为CHD风险标志物和作为治疗靶点的潜在作用进行综述。
　　关键词：脂蛋白相关磷脂酶A2;冠心病;动脉粥样硬化
　　中图分类号：R541.4                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.12.017
　　文章编号：1006-1959（2019）12-0053-04
　　Abstract：In the past few decades， the role of inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis has been a hot topic of research. Studies have shown that some inflammatory markers have predictive value for the onset of coronary heart disease （CHD） and the recurrence of disease in patients with confirmed CHD. Among these markers， lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2） has recently received considerable attention. This review summarizes the potential role of Lp-PLA2 as a CHD risk marker and as a therapeutic target.
　　Key words：Lipoprotein-associated phospholipase A2;Coronary heart disease;Atherosclerosis
　　冠心病（coronary heart disease，CHD）是高、中收入国家人口死亡主要原因，其发病与多种危险因素有关[1，2]。由于炎症在动脉粥样硬化斑块的形成和破裂中起着重要作用，一些炎症标志物已被视为心血管事件的预测性标志物。其中，脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）作为一种新型血管特异性炎性因子近期受到了相当的关注。无论是在一般人群中还是在已确诊CHD患者中，Lp-PLA2含量和活性升高似乎与CHD的风险增加有关。然而，当Lp-PLA2的测定被纳入包括传统心血管危险因素的模型中时，其是否能更好的对CHD进行风险评估尚不明确。此外，在一些大型、随机、安慰剂对照试验中应用Lp-PLA2抑制剂对冠心病的影响不明显，以及遗传相关性研究的阴性结果表明，Lp-PLA2可能不是动脉粥样硬化形成的一个因素。因此，Lp-PLA2是否是预防冠心病的治疗靶点仍有待进一步证实。本文就Lp-PLA2的结构和功能、其与心血管事件的关系以及作为治疗靶点的潜在作用作一综述。
　　1 Lp-PLA2的结构及其作用
　　Lp-PLA2也被称为血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF）乙酰水解酶，主要由巨噬細胞、T淋巴细胞和血小板产生，其编码的基因是位于第6染色体短臂中的PLA267。此外，有研究发现携带PLA267基因V279F突变的健康人，其Lp-PLA2浓度降低、巨噬细胞凋亡增加[3]。在血浆中，Lp-PLA2的活性形式是与低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）及脂蛋白a[ Lp（a）]形成的复合物LDL- Lp-PLA2、Lp（a）- Lp-PLA2。循环中LDL-Lp-PLA2、Lp（a）- Lp-PLA2等复合物经内皮损伤处进入血管壁，脂蛋白上的卵磷脂被氧化成氧化型卵磷脂，Lp-PLA2随即将其水解生成溶血卵磷脂和氧化型游离脂肪酸，能刺激粘附因子和一些细胞因子的产生，进而产生多种致动脉粥样硬化作用，包括内皮细胞凋亡、内皮功能异常等。上述过程又可促进循环中的单核细胞由动脉向损伤的内膜聚集，衍生为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬氧化型LDL（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）转化为泡沫细胞，进而形成动脉粥样硬化斑块。
　　目前已发现几种内源性Lp-PLA2活性抑制剂，临床前研究表明雌激素可抑制Lp-PLA2活性。还有研究表明男性Lp-PLA2活性高于女性，未接受激素替代疗法（HRT）的绝经后女性Lp-PLA2活性高于绝经前女性或绝经后接受激素替代治疗的女性[4]。
　　2 Lp-PLA2与CHD的观察性研究
　　观察性研究表明，Lp-PLA2与CHD风险增加有关。在一项病例对照研究中发现[5]，即使在调整高敏C反应蛋白（hsCRP）水平后，Lp-PLA2活性与冠状动脉斑块之间存在明显的关系，同时发现Lp-PLA2与冠状动斑块化进展相关。一项关于冠状动脉粥样硬化研究显示[6]，在调整了性别、年龄后，患者组血清Lp-PLA2水平显著高于对照组[（15.42±11.88）ng/ml vs（8.06±4.32）ng/ml]，P<0.001;此外，Lp-PLA2水平与斑块和病变动脉总数呈正相关（r=0.495、0.621，P均<0.001）;多元回归分析提示，Lp-PLA2水平为疾病的独立危险因素。一项包括12项研究的Meta分析表明[7]，Lp-PLA2活性或水平升高与CHD风险增加相关。 　　还有些研究也报告了Lp-PLA2含量或活性升高是冠心病的独立危险因素。我国一项研究（n=531）表明：冠心病患者血浆Lp-PLA2水平明显高于对照组，其中急性心肌梗死和稳定型心绞痛患者Lp-PLA2水平更高;多元Logistic回归显示，Lp-PLA2含量与冠心病独立相关（OR=2.814，95%CI 1.519～5.214，P=0.001）[8]。我国另一项关于老年稳定性冠心病患者研究表明：Lp-PLA2水平是影响老年稳定性冠心病患者心血管事件的独立影响因素（OR=3.012，95%CI 1.203～7.511，P=0.018）[9]。在包含32项前瞻性研究的Meta分析中，Lp-PLA2的含量和活性均与CHD的风险增加独立相关[10]。另一项包括15项研究的Meta分析表明： Lp-PLA2活性或水平升高与心血管事件的风险增加独立相关，但与长期全因死亡率增加没有显著相关性[11]。然而还有报告指出，当在ACS发生后立即测量Lp-LA2活性和含量比急性期时（即1个月后）测量值所得的疾病再发风险相关性要低[12]。一项研究提示（n=2538）：在调整传统风险因素后，Lp-PLA2活性与心血管事件及死亡率相关[13]。
　　也有关于Lp-PLA2与CHD严重程度的研究。我国一项关于已确诊冠心病患者的研究表明，Lp-PLA2水平与冠心病的严重程度呈正相关，且Lp-PLA2与经典危险因素之间存在明显的正相关[14]。我国另外两项研究也表明：Lp-PLA2与冠状动脉病变程度相关[15，16]。还有研究表明：冠心病各组血浆Lp-PLA2浓度均明显高于对照组（P<0.05）;不稳定型心绞痛（UAP）组和急性心肌梗死（AMI）组Lp-PLA2浓度明显高于稳定型心绞痛（SAP）组（P<0.05），AMI组血浆Lp-PLA2浓度明显高于UAP组（P<0.05）[17]。一项包括正冠状动脉粥样硬化和冠心病患者的研究（n=1000）提示：冠心病患者Lp-PLA2水平较正常组及冠状动脉粥样硬患者明显升高，且Lp-PLA2水平与病变程度呈正相关[18]。但又有研究发现：血清Lp-PLA2水平与冠心病有关，但与冠脉狭程度无明显相关性[19]。
　　也有针对不同人种的Lp-PLA2相关研究：非高加索人群中，Lp-PLA2水平的升高与CHD的风险增加有关[20，21];Lp-PLA2水平与CHD的存在独立相关[20]。一项多人种动脉粥样硬化研究中，Lp-PLA2活性和含量均与CHD的发病率相关;且无论是白人、黑人、西班牙裔还是华裔其相关性相似[21]。美国一项研究表明（n=11172）：白人的Lp-PLA2活性较高，且Lp-PLA2活性与心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）事件独立相关[22]。然而，也曾出现过无相关结果报道：一项社区动脉粥样硬化危险性研究表明，在LDL-C水平>130 mg/dl的受试者中Lp-PLA2水平升高与冠心病发病风险增加无相关性[23]。同样，欧洲的两项研究结果分別表明Lp-PLA2活性、含量与冠心病发生无关[24，25]。
　　Lp-PLA2遗传学研究表明：PLA267基因V279F为纯合子可导致完全缺乏Lp-PLA2。一项关于Lp-PLA2基因的研究表明基因变异可降低Lp-PLA2活性[26]。但也有其他研究报告了Lp-PLA2相关基因特别携带者中CHD的发病率增加[27]。同时也有无关联报告。有研究表明：影响Lp-PLA2活性的PLA67基因多态性与CHD风险与之间没有明显关联[28];还有研究表明，Lp-PLA2其I198T基因点突变与冠心病无明显关联[29]。
　　3达普拉缔和CHD
　　达普拉缔（Darapladib）为LP-PLA2高选择活性抑制剂，它具有相对长的半衰期（约40 h），由CYP3A酶代谢，且主要通过粪便排泄。其作用不受HDL-C、HDL-C水平及他汀类药物影响，可以动脉粥样硬化斑块内Lp-PLA2的活性也随之降低[30]。此外，达普拉缔还可以提高动脉粥样硬化斑块的稳定性[30]。然而，在两个为评价达普拉缔对心血管事件的影响大型、随机、安慰剂对照试验却没有得出上述结论。达普拉缔组和安慰剂组的主要终点（心血管死亡，心肌梗死或卒中）发生率没有差异，且两组成部分的比率和全因死亡率也相似[31]。
　　最近一项应用达普拉缔治疗稳定性心肌梗死患者的研究，随访2.5年后发现达普拉缔组和安慰剂组患者主要终点（即CHD死亡、发生心肌梗死及因心肌梗死急诊冠脉再通术）的发生率无差异，且两组的主要终点、次要终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中）和全因死亡率也没有差异[31]。从上述两项实验结果：提示Lp-PLA2很可能不是动脉粥样硬化的病因，而仅是心血管风险增加的一个标志[31，32]。
　　综上所述，Lp-PLA2含量和活性升高与CHD风险增加有关，然而Lp-PLA2抑制剂达普拉缔研究结果表明，Lp-PLA2可能不是动脉粥样硬化的发病的主要因素，其是否能成为CVD的治疗的靶点有待进一步证实。
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　　收稿日期：2019-3-11;修回日期：2019-3-19
　　編辑/杨倩
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