从“瘀”探析非创伤性股骨头坏死机理

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　　 摘要：股骨头坏死作为骨科领域的疑难病，很难完全治愈，其中以非创伤性股骨头坏死居多。本文通过分析非创伤性股骨头坏死机制及治疗进展，结合中医“瘀”的特性及致病特点，认为非创伤性股骨头坏死机制与“瘀”有关，指出其重要危险因素是“瘀”，并从活血化瘀中药对其治疗进展，基于“瘀”论证探讨非创伤性股骨头坏死的机理。
　　 关键词：非创伤性股骨头坏死;瘀;活血化瘀
　　 中图分类号：R272.968.1    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）08-0110-04
　　 DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.08.022      开放科学（资源服务）标识码（OSID）：
　　 Abstract： Femoral head necrosis is a difficult disease in orthopaedic field， and it is difficult to cure， among which nontraumatic femoral head （NONFH） takes a large part. By analyzing the mechanism and treatment progress of NONFH， combined with the characteristics and pathogenic characteristics of TCM “stasis”， this article believed that the mechanism of NONFH is related to “stasis”， pointed out that the important risk factor of NONFH is “stasis”， and discussed the mechanism of NONFH from treatment progress from TCM for promoting blood circulation and removing blood stasis and based on “stasis” argument.
　　 Keywords： nontraumatic osteonecrosis of femoral head; stasis; promoting blood circulation and removing blood stasis
　　 非创伤性股骨头坏死（nontraumatic osteonecrosis of femoral head，NONFH）是一种衰弱性疾病，作为骨科领域的一大疑难病，迄今尚无有效治疗方法，患者常面临更换人工关节的风险，不仅影响生活质量，也给家庭和社会带来巨大负担。其临床主要表现为血液供应不足，骨细胞和骨髓细胞死亡，股骨头坏死。目前，其坏死机制有血运障碍、脂质代谢紊乱、骨细胞凋亡、免疫因素、基因多态性、骨内压增高等不同学说，但其具体发病机制仍不明确[1]。随着中医相关研究不断深入，发现在NONFH体质类型中，血瘀质属于高发类型之一[2]。兹结合国内外近年来研究资料，就“瘀”理论与NONFH相关性研究进展作一评述。
　　1  对“瘀”的认识
　　 “瘀”有瘀血和血瘀2种状态，既属病理产物，又是一种病理状态，可成为继发性致病因素。“瘀”理论的形成和发展经历了漫长的过程，现已成为多学科相互交叉的病理因素[3]。
　　1.1  “瘀”的实质
　　 因其继发于其他病理过程，故中医将“瘀”归为继发性病因，《说文解字》曰：“瘀，积血也。”《素问·生气通天论篇》有“宗气不下，脉中之血，凝而留止”记载。中医学认为，宗气不足，不能助心行血，可引起血行瘀滞，即血流状态缓慢会引起凝血的形成。《素问·痹论篇》“病久入深，营血之行涩”，说明长时间的病理状态会导致血流缓慢而形成瘀血，并进一步诱发疾病。《内经》有“凝血”“脉泣”等名称记载。《医林改错》有“血受寒则凝结成块，血受热则煎熬成块”，阐明了瘀的形成机制，侧面反映出防“瘀”和治“瘀”的策略;《血证论》“瘀血在经络脏腑之间则周身作痛”，“瘀血在上焦……骨膊胸膈顽硬刺痛”，“在中焦则腹痛胁痛，腰脐间刺痛”，说明瘀致病部位广泛，随血流走串全身，为人体疾病形成的重要致病因素。现代研究发现，红细胞变形能力降低及血液黏滞性增高是血瘀的重要病理学基础[4]。血液循环障碍及血流动力学、结缔组织代谢、内分泌功能等异常都与“瘀”具有相关性[5]。
　　1.2  “瘀”致病特点
　　 《灵枢·口问》云：“夫百病之始生也，皆生于风雨寒暑，阴阳喜怒，饮食居处，大惊猝恐，则血气分离，阴阳破败，经络厥绝，脉道不通，阴阳相逆，卫气稽留，经脉虚空，血气不次，乃失其常。”在外邪内伤、饮食起居及七情六欲因素影响下，“瘀”停滞于体内，其致病病情复杂、症状多变并夹杂其他病变。
　　1.2.1  “瘀”兼气滞
　　 血为气之母，血能载气;气能行血、摄血，血气之间的关系，使“瘀”必兼有气滞。《素问·缪刺论篇》云：“恶血留内，腹中满胀，不得前后。”可见，“瘀”滞留体内，气机不畅，可引起腹部郁滞胀满、二便不解。气能贯心脉、行气血，血液在脉管中的正常运行依赖于气的推动作用，若气虚而下陷，不能助心行血，可引起血液瘀滞，“瘀”留体内[6]。“瘀”停体内，阻滞气机，引发气滞，互生互长，发病致病。《医林改错》云：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”说明气虚可致瘀，瘀而气滞。
　　1.2.2  “瘀”多夹痰
　　 津血同源。“瘀”阻于内，津液布散失微，凝聚成痰，反之影响血液的生成和运行，《素问·经脉别论篇》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上歸于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。”论述了津血之间的关系，奠定了痰瘀理论的基础。《金匮要略·水气病脉证并治》有“血不利，则为水”，“瘀”多夹痰，痰瘀常作为一类致病因子出现在疾病中。《诸病源候论·诸痰候》云：“诸痰者，此由血脉壅塞，饮水结聚而不消散，故成痰也。”表明痰瘀相辅相成，互相滋生。李军教授认为，津血运行的基本动力是气的助推作用，若气机失常，鼓动无力，使津液凝滞成痰，痰使血滞化瘀，相互消长[7]。有学者从痰瘀同病入手辨证治疗痛风，遵循“因痰致瘀先治痰、因瘀致痰先看瘀”，则效果满意[8]。 　　1.2.3  “瘀”久致虚
　　 “瘀”滞留体内，阻碍津液运行，机体失去濡养，脏腑经络组织因久“瘀”而虚。现代研究表明，“瘀”久阻络而耗伤津血，营血难生而脏气失养，致疾病正常修复机制未能运作，取而代之的是其他组织填充，机体交换失常，久而“因瘀致虚”[9]。研究显示，心肌梗死是心力衰竭的致病因素之一，其机理是心脉痹阻所致，日久而衰[10]。佐证了“瘀”久致虚、“瘀”久致衰的理论。
　　2  “瘀”与非创伤性股骨头坏死
　　 目前，股骨头坏死机制存在不同学说，但其具体机制仍不明确。有因脂肪栓塞造成股骨头供血不足及骨细胞脂肪变性引起骨坏死的脂质代谢紊乱学说[11];而脂肪栓塞学说认为人体在酒精等诱因作用下骨髓间充质干细胞分化为脂肪细胞，使骨髓内脂肪组织堆积，造成骨内压增高而血液瘀滞缺血坏死[12];Jacobs[13]提出非创伤性骨坏死的共同通路为血管内凝血，并在临床试验中进行了验证。
　　2.1  脂质代谢紊乱学说与“瘀”
　　 在股骨头坏死发病学说中，血脂代谢紊乱学说是目前相对比较成熟并且研究较多的学说之一。研究表明，血脂代谢紊乱大量存在于股骨头坏死患者体内，高密度脂蛋白、载脂蛋白A1水平降低，总胆固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油升高，血浆载脂蛋白的结合代偿能力发生异常，使血液处于高凝状态，红细胞变形能力下降，股骨头血管内出现凝血且形成血栓，发生微循环障碍，骨细胞因缺血缺氧发生变性坏死[14]。而脂质代谢紊乱与中医所谓“痰”紧密相连，“痰”与“瘀”又具有相似的成因和致病特点。长时间大量使用激素，血脂增高，使肝脏形成大量脂肪栓子，引起血管栓塞及股骨头微血管内凝血，进而造成股骨头缺血坏死。可以看出，激素可使血液中脂质含量增高，即“痰”的形成，然后因痰致瘀，瘀阻血管，进而引起股骨头缺血坏死。Nozaki等[15]研究发现，他汀类药物能调节并降低人体血脂，改善血液微循环状态，对股骨头坏死具有显著的临床疗效。研究表明，活血祛瘀法促进新坏死修复机制可能与抑制核因子（NF）-κB受体和NF-κB受体活化因子及其配基表达，促进p-糖蛋白、骨保护素、血管内皮生长因子、Runt相关转录因子2表达有关[16];同时，有研究者通过观察活血化瘀通络方对早期激素性股骨头坏死的临床效果，得出活血化瘀通络方能改善其骨代谢及血液流变学指标，促进机体关节功能恢复[17]。这些研究进一步阐明了激素性股骨头坏死的脂质代谢紊乱学说与中医“瘀”理论之间的关系。
　　2.2  血管内凝血学说与“瘀”
　　 张彦等[18]研究发现，应用磷脂酰丝氨酸（PS）的特异性探针乳粘素对NONFH进行早期预防，同时靶向微球表面的PS，抑制其促凝活性并介导吞噬微球作用，可能成为NONFH非手术治疗的新思路。有研究显示，吸食海洛因、静脉注射阿片类药物能引起血管损伤和静脉曲张[19]。说明海洛因对骨骼和血管代谢可能有一定的影响。另外，成功的抗凝治疗对保守治疗胎盘的血管内凝血有较好的效果[20]。于潼等[21]通过研究股骨头坏死患者中医证候与中医体质的关系得出，股骨头坏死体质类型中占主要比例的是血瘀质、阳虚质及湿热质，而痰瘀阻络证为中医证候分型主要分型之一。NONFH属中医学“骨痹”“骨蚀”范畴，其坏死机制多与痰、瘀、虚相关，这与西医的血管内凝血学说观点一致。
　　2.3  基因多态性与“瘀”
　　 基因组序列上的差异称为基因多态性，其能决定人体对疾病易感性和对疾病的抵抗力、疾病临床表现多样性及不同个体的药物反应性。研究表明，激素性股骨头坏死患者易形成“瘀”的物质基础可能是CYP1A2 G2964A位点AG+GG基因型[22]。股骨头坏死很重要的一个因素是血栓形成，栓子堵塞血管，股骨头血供不足，缺血坏死。研究表明，纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）水平与股骨头坏死的发病和发展有显著相关性，而PAI-1多态性可改变该基因的表达，血栓形成受PAI-1基因多态性的影响[23]。研究股骨头坏死相关的脂质代谢紊乱、凝血障碍、血管内皮活性的热点基因发现，相关的基因对股骨头坏死具有促进组织修复、抑制凝血、改善血管活性等作用[24]。随着基因多态性研究的不断深入和发展，与中医“瘀”理论相关性的研究也日益增多，二者结合研究NONFH及其他疾病，靶向防治及用药日显重要。
　　2.4  其他学说与“瘀”
　　 有研究者发现，激素性股骨头坏死患者α2-巨球蛋白等浓度较正常人低，而凝血及细胞凋亡的平衡受这些蛋白的影响[25]。说明血液的动态平衡受这些蛋白的调节，其对“瘀”形成及股骨头坏死具有相關性。二次碰撞学说提出，NONFH具有对酒精及激素危险因素的遗传易患性，认为是先天遗传易患背景与后天危险因素叠加最终导致股骨头的坏死，这些因素包括遗传性凝血功能障碍及凝血相关基因突变导致患者出现血液高凝低纤溶状态，最终缺血坏死[26]。总之，NONFH的多重致病因素均与中医的“瘀”相关，表明“瘀”为NONFH的重要危险因素。
　　3  从“瘀”治疗非创伤性股骨头坏死
　　 文献统计表明，NONFH中医治疗主要采用活血化瘀药和补虚药[27]。活血化瘀药能改善血液高凝低纤溶状态，催化血管活性，促使血管内皮坏死组织修复，对股骨头坏死治疗效果显著，因此，在NONFH中的应用越来越广泛。李建新等[28]通过观察髓芯减压术联合羟基红花黄色素A（HSYA）对激素性股骨头坏死模型兔的影响，发现HSYA能改善激素性股骨头坏死模型兔血液流变学指标，促进血管内皮生长因子高表达及血管内皮细胞新生，从而促进股骨头内微循环建立。研究表明，活骨注射液对股骨头坏死有明显修复作用，使骨组织排列紧密、坏死区域大面积恢复，且疗效与用药时间成正比[29]。郭氏正骨认为股骨头坏死的常见证候是血瘀证，并分为5种血瘀夹杂他证的证型，运用活血化瘀药与行气药配伍治疗股骨头坏死，临床疗效显著[30]。现代药理学研究表明，不同的活血化瘀药和补气活血药配伍组方对人脐静脉内皮细胞的迁移能力具有不同的促进或抑制作用，可能是这些药物在细胞层面上促进或抑制血管生成的作用机制之一[31]。总之，活血化瘀类中药对NONFH的治疗有着很好的疗效，值得进一步挖掘推广。 　　4  小结
　　 NONFH无论其坏死假说、致病因素及药物治疗，都与中医“瘀”相关，从“瘀”论治，运用活血化瘀药治疗，临床效果满意。尽管迄今中医“瘀”理论在NONFH的诊断与治疗已取得一定成果，但尚无系统的研究和报道，缺乏药理学研究，坏死机制亦尚不明确。建议今后从中医“瘀”之内因及外邪研究相关机制，对NONFH的防治应有深远意义。
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　　（收稿日期：2018-01-31）
　　（修回日期：2019-01-17;编辑：梅智胜）
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