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2,2,2-三氟-1-苯基-1-胺类化合物的合成

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  摘      要: 以卤代苯甲醛与叔丁基亚磺酰胺为原料,在钛酸异丙酯催化下合成中间体1(E)-N-(4-卤苄基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1a-1b);然后在TBAF引发下,与TMSCF3反应得到中间体2a-2b N-(1-(4-卤苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺;最后经酸水解得到2,2,2-三氟-1-苯基-1-胺类化合物(3a-3b)。所有化合物结构经红外、核磁、质谱对其进行表征。
  关  键  词:2,2,2-三氟-1-苯基-1-胺;叔丁基亚磺酰胺;三氟甲基三甲基硅烷;合成
  中图分类号:TQ 201        文献标识码: A        文章编号: 1671-0460(2020)02-0305-04
  Abstract: Taking halogenated benzaldehyde and tert-butylsulfenamide as raw materials,and isopropyl titanate as catalyst, the intermediate 1(E)-N-(4-halobenzyl)-2-methylpropane-2-arylene(1a-1b)was synthesized,and then it reacted with trifluoromethyltrimethylsilane(TMSCF3)by using TBAF as initiator to produce intermediate N-(1-(4-halophenyl) -2,2,2-trifluoroethyl)-2-methylpropan-2- sulfinamide(2a-2b). Finally,2a-2b were hydrolyzed by hydrochloric acid to obtain2,2,2-trifluoro-1-phenyl-1-amines(3a-3b). The structures of all products were characterized by 1H NMR,19F NMR,13C NMR and ESI-MS spectrum.
  Key words: 2,2,2-trifluoro-1-phenyl-1-amine; Tert-butylsulfinamide; Trifluoromethyltrimethylsilane; Synthesis
  氟是一种卤族非金属元素,位于元素周期表的第二周期,VII族。氟在地壳中的含量排名13。虽然氟元素在地壳中具有较高的丰度,为0.027%,但是氟矿物水溶性差,使得在自然界中难以提取氟元素,因此,含氟元素的天然化合物数量很少,现在大多数氟化物都是通过人工合成获得的[1,2]。氟原子在自然界中具有特殊的性质,具有最小的原子半径,极强的电负性和极低的可极化性[3]。因此,将氟原子引入有机化合物可极大改变其物理、化学和生物活性[4],这些性质使其在农药、医药、材料等领域发挥着至关重要的作用,例如在氟取代化合物中氢原子会增加其亲酯性[5],可以加强其对生物组织的穿透能力,从而加快在生物体内的吸收[6],其他含氟药物还具有抗击肿瘤,癌症的效果[7];在临床药中,有1/3的药物含有一个或多个氟原子(图1)[8]。
  三氟甲基是一个特殊的含氟官能团,其甲基上的氢全部由氟原子取代,引入三氟甲基进入药物后,增强了药物的活性,并且降低了药物的毒性[9,10]。在各种含氟化合物中,三氟甲基胺类化合物起着重要作用,由于氮原子容易通过多种结合形式与受体进行作用,将三氟甲基放在氮原子的α位可以使氮上电子云密度降低,碱性减小,酸性增强,可以显著增强药物的稳定性,研究指出α-三氟甲基胺类药物还可以延长药物血浆半衰期作用,加强药物生物活性和降低毒性[11],另外还可以增强药物的抗炎活性[12]。
  目前市场上有许多α-三氟甲基胺类药物。如:抗风湿试剂[13];苯乙醇胺N-甲基转移酶(PNMT)的抑制剂[14];α-胺基羰基合成酶的不可逆抑制剂(图2)。
  x1  实验部分
  1.1  实驗仪器及试剂
  仪器:Varian mercury-Vx200型核磁共振仪(美国Varian)、ZE-20D型暗箱式紫外分析仪(巩义市予华仪器有限责任公司)、FA2004A型电子天平(上海精天电子仪器有限公司)、85-1型磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限责任公司)、SGW型X-4显微熔点仪(上海仪电物理光学仪器有限公司)、Quattro Micro API型液质联用仪(美国Waters公司)、GCMS 2010 ultra型气质联用仪(日本岛津公司)。
  试剂:对氯苯甲醛(98%,上海阿拉丁生化科技股份有限公司)、对溴苯甲醛(98%,上海阿拉丁生化科技股份有限公司)、三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF3)(98%,国药试剂集团);四丁基氟化铵(TBAF)、叔丁基亚磺酰胺(99%,上海毕得医药有限公司);其他试剂均为分析纯。
  1.2  实验内容
  1.2.1  合成路线(图3)
  1.2.2  目标化合物合成步骤
  (1)(E)-N-(4-溴苄基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1a)的合成
  称取2.5 g (0.02 mol)叔丁基亚磺酰胺,加入到50 mL三颈烧瓶中,作无水无氧处理,加入35 mL四氢呋喃,8 mL钛酸异丙酯,升温至70 ℃,向反应体系中通氩气,并加入3.8 g(0.02 mol)对溴苯甲醛。保持温度在65~70 ℃,反应5 h。   待反应完全后冷却至室温。向三颈烧瓶中加入饱和氯化铵溶液,抽滤,得棕黄色滤液和黄色固体。用二氯甲烷溶液洗涤黄色固体至无荧光。旋转蒸发浓缩得到的产得棕黄色固体。用正己烷洗涤固体两次,减压过滤,干燥后得白色固体(E)-N-(4-溴苄基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1a)5.2 g,收率90%,m.p. 74~76 ℃。
  (2)(E)-N-(4-氯苄基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1b)的合成
  称取2.5 g(0.02 mol)叔丁基亚磺酰胺,加入到50 mL三颈烧瓶中,作无水无氧处理,加入35 mL四氢呋喃,8 mL钛酸异丙酯,升温至70 ℃,向反应体系中通氩气,并加入2.8 g(0.02 mol)对氯苯甲醛。保持温度在65~70 ℃,反应5 h。待反应完全后冷却至室温。向三颈烧瓶中加入饱和氯化铵溶液,抽滤,得棕黄色滤液和黄色固体。用二氯甲烷溶液洗涤黄色固体至无荧光。旋转蒸发浓缩得到的产得棕黄色固体。用正己烷洗涤固体两次,减压过滤,干燥后得白色固体(E)-N-(4-氯苄基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1b)4.6 g,收率94%,m.p. 67~69 ℃。
  (3)N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(2a)的合成
  向50 mL三颈烧瓶中加入2.6 g (0.01 mol) (E)-N-(4-溴苄基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1a),无水无氧处理,加入10 mL四氢呋喃,4 mL三氟甲基三甲基硅烷,将三颈烧瓶放入冰水浴中,在0 ℃条件下反应液中逐滴加入四丁基氟化铵1 mL。搅拌4~5 h。反应结束后,向反应液中逐滴加入1 mol/L HCl溶液至pH≈3,得黄色固体。抽滤,滤饼用正己烷和二氯甲烷洗涤,抽滤得淡黄色固体N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2a)2.2 g,收率61%,m.p. 182~185 ℃。
  (4)N-(1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2b)的合成
  向50 mL三颈烧瓶中加入2.4 g (0.01 mol) (E)-N-(4-氯苄基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1b),无水无氧处理,加入10 mL四氢呋喃,4 mL三氟甲基三甲基硅烷,将三颈烧瓶放入冰水浴中,在0 ℃条件下反应液中逐滴加入四丁基氟化铵1 mL。搅拌4~5 h。反应结束后,向反应液中逐滴加入1 mol/L HCl溶液至pH≈3,得黄色固体。抽滤,滤饼用正己烷和二氯甲烷洗涤,抽滤得淡黄色固体N-(1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2b)2.3 g,收率73%,m.p. 153~155 ℃。
  (5)1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-1-胺(3a)的合成
  称取1.8 g(5 mmol)N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2a)加入50 mL三颈烧瓶中,加入10 mL甲醇溶液,升温至50 ℃,缓慢加入6 mol/L HCl溶液。反应至三口烧瓶内体系变为澄清透明溶液。溶液冷却后缓慢加入NaHCO?饱和溶液。搅拌至不再有固体析出。抽滤,干燥得白色固体1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-1-胺(3a)0.85 g,收率:67%,m.p. 67~70 ℃。
  (6)1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟-1-胺(3b)的合成
  称取1.57 g (5 mmol) N-(1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2b)加入50 mL三颈烧瓶中,加入10 mL甲醇溶液,升温至50 ℃,缓慢加入6 mol/L HCl溶液。反应至三口烧瓶内体系变为澄清透明溶液。溶液冷却后缓慢加入NaHCO3饱和溶液。搅拌至不再有固体析出。抽滤,干燥得白色固体1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟-1-胺(3b)0.74 g,收率:71%,m.p. 33~35 ℃。
  1.2.3  实验数据
  (1)(E)-N-(4-溴苄基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1a)
  白色固体,收率90%,m.p. 74~76 ℃。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d)δ 8.54(s,1H),8.05~7.12 (m,4H),1.27(s,9H); 13C NMR(101 MHz, Chloroform-d) δ 161.61,132.87,132.29,130.67,127.24,57.93,22.63; ESI-MS: m/z = 311[M+Na]+。
  (2)(E)-N-(4-氯苄基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1b)
  白色固体,收率94%,m.p. 67~69 ℃。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.55 (s,1H),7.80 (d,J = 8.5Hz, 2H),7.46(d,J = 8.5 Hz,2H),1.27 (s,9H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 161.48,138.61,132.47,130.53,129.31,57.92, 22.61; ESI-MS: m/z =266[M+Na]+。
  (3)N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2a)
  淡黄色固体,收率61%,m.p. 182~185 ℃。1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ 7.55(d,J = 8.5 Hz,2H),7.40 ~ 7.21(m,2H),4.81(s,1H),1.73(s,1H),1.25 (s,9H); 13C NMR (101 MHz,Chloroform-d) δ 132.41,129.61,125.69,123.96,122.90,61.12,57.11,22.32; 19F NMR (376 MHz,DMSO-d6)δ-72.63(s,3F); ESI-MS: m/z = 381 [M+Na]+。   (4)N-(1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2b)
  淡黄色固体,73%,m.p. 153~155 ℃。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d)δ 8.55 (s,1H),7.80 (d,J = 8.5 Hz, 2H),7.46 (d,J = 8.5 Hz,2H), 1.27(s,9H); 13C NMR(101 MHz,Chloroform-d) δ 161.48,138.61,132.47,130.53,129.31,57.92, 22.61; 19F NMR(376 MHz,DMSO-d6)δ -72.69(s,3F); ESI-MS: m/z = 336[M+Na]+。
  (5)1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-1-胺(3a)
  白色固体,收率:67%,m.p. 67~70 ℃。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 10.03(s,2H),7.76(d,J = 8.6 Hz,2H),7.69(d,J = 8.5 Hz,2H), 5.88 ~ 5.31(m,1H); 13C NMR(101 MHz,DMSO-d6) δ 132.35,131.58,128.91,125.24,124.33,53.83 (d, J = 31.8 Hz); 19F NMR(376 MHz,DMSO-d6)δ -71.68(s,3F); ESI-MS: m/z =238[M-NH2]+。
  (6)1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟-1-胺(3b)
  白色固體,收率:71%,m.p. 33~35 ℃。1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ 7.37(s,4H),4.39(q,J = 6.8 Hz,1H); 13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ 134.93,133.80,129.22,126.79, 123.99,57.19; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.03(s,3F); ESI-MS: m/z =193[M-NH2]+。
  2  结果与讨论
  2.1  分布收率表
  化合物的合成收率见表1。
  2.2  实验讨论
  (1)成功采用三氟甲基三甲基硅烷,在四氢呋喃溶液中,以四丁基氟化铵为引发剂,向胺类化合物中引入三氟甲基基团,最后经过水解得到两种含三氟甲基的胺类化合物,即1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-1-胺和1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟-1-胺,且第一步反应收率高达90%以上,证明这是一条有效的合成途径。
  (2)由于氯原子比溴原子吸电子能力更强,在进行亲核反应时,含氯原子化合物的产率会比含溴原子化合物产率高。
  3  结论
  本文以两种卤代苯甲醛为原料和叔丁基亚磺酰
  胺为起始原料,经过缩合、亲核三氟甲基化、酸水解三步反应,合成了两个三氟甲基胺类化合物,产率分别为36.8%与48.7%。所得中间体和产物均利用1H NMR、13C NMR、19F NMR、ESI-MS进行表征,确定了产物结构。
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