Irisin的生理效应及其循环水平的影响因素

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　　摘要：鸢尾素（Irisin）是一种新型的肌因子，是由Ⅲ型纤维连接蛋白结构域5（FNDC5）水解后生成的。它可通过增加线粒体解偶联蛋白1（Ucp1）的表达，促进白色脂肪组织（Wat）转化为棕色脂肪组织，从而发挥其主要作用。Irisin分布于人体的各个组织中，在各种代谢异常、衰老、炎症和神经系统疾病中发挥作用。但Irisin的循环水平受饮食、肥胖、运动、药物和不同的病理状况等多种因素的调节。本文主要对Irisin影响身体不同系统功能的机制以及外部因素影响Irisin循环水平进行综述。
　　关键词：Irisin;FNDC5;运动;肥胖;胰岛素抵抗
　　中图分类号：R589                                  文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.010
　　文章編号：1006-1959（2020）02-0036-04
　　Abstract：Irisin is a new type of muscle factor produced by the hydrolysis of type III fibronectin domain 5 （FNDC5）. It can play a major role by increasing the expression of mitochondrial uncoupling protein 1 （Ucp1） and promoting the conversion of white adipose tissue （Wat） to brown adipose tissue. Irisin is distributed in various tissues of the human body， It plays a role in various metabolic disorders， aging， inflammation， and neurological diseases. But Irisin's circulating level is regulated by many factors such as diet， obesity， exercise， drugs and different pathological conditions. This article mainly reviews the mechanism by which Irisin affects the functions of different systems of the body and the external factors affecting the level of Irisin circulation.
　　Key words：Irisin;FNDC5;Exercise;Obesity;Insulin resistance
　　鸢尾素（Irisin）是由Ⅲ型纤维连接蛋白结构域5（FNDC5）蛋白产生，属于一种跨膜蛋白，可被特异性蛋白酶水解。据报道[1-3]，Irisin通过增加线粒体解偶联蛋白1（Ucp 1）的表达来逆转肥胖，并诱导白色脂肪组织（Wat）获得棕色样特性，这些棕色脂肪细胞被称为米色脂肪细胞，参与了产热过程。目前大多数研究认为，Irisin在代谢、葡萄糖/脂质稳态、心血管/内皮功能以及中枢神经系统方面发挥着重要作用。同时，运动、肥胖、饮食、疾病和不同的药物等多种因素都会影响人体内Irisin的生理水平。本文主要从Irisin的生理效应、组织分布，以及外部因素对其循环水平的影响进行综述，旨在探讨Irisin在调节内分泌与代谢功能中的潜在作用。
　　1 Irisin的生理效应及组织分布
　　Irisin具有多种调节作用，如促进细胞增殖、改善胰岛素抵抗、保护肝脏代谢等。Vaughan RA等[4]研究使用Irisin对体外培养的心肌细胞进行不同时间的处理，结果显示Irisin可促进细胞增殖，增加线粒体的生物生成，促进糖酵解和氧化代谢，从而增加参与代谢的不同基因，如葡萄糖转运蛋白（Glut4）和线粒体解偶联蛋白3（Ucp3）的表达。FNDC5的表达和Irisin的皮下灌注可通过cAMP-PKA-HSL/peripin途径增加能量消耗，降低高脂血症和高血糖的发生，改善胰岛素抵抗[5]。So WY等[6]研究表明，Irisin对肝脏代谢具有保护作用，其通过AMPK磷酸化和肝激酶B1羧化乙酰辅酶A，可以改进葡萄糖耐受性、葡萄糖摄入、肝糖脂代谢。Irisin可通过p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）磷酸化上调解偶联蛋白1（Ucp1），从而减轻体重并改善葡萄糖代谢[7]。Duan H等[8]研究显示，在链脲佐菌素诱导的糖尿病动物模型中，Irisin通过AMPK-SREBP2信号传导抑制肝脏胆固醇合成，同时还能降低血糖水平。关于Irisin对内皮和心血管的影响已有较多研究，Xie C等[9]研究发现，Irisin通过调控Ca2+信号通路和PI3K-AKT，促进心肌细胞代谢、细胞分化和抑制细胞增殖。据报道[10]，FNDC5的表达在小鼠胚胎干细胞神经细胞分化的发展过程中起着至关重要的作用。
　　Irisin在不同的身体器官中具有不同的生理效应，已有人类和动物实验使用不同的方法检测Irisin的分布情况。在人体研究中，Irisin在脑脊液、乳腺癌和卵巢癌细胞、肝脏、胰腺、胃、血清、唾液和尿液中均可检测到。动物研究中，大鼠的肾脏、心脏、大脑、肝脏、肌肉、皮肤、视网膜、松果体和甲状腺也可检测到Irisin。Jedrychowski MP等[11]研究证实了人体中Irisin的存在，该研究还发现人和小鼠Irisin的结构相似。同时，其结果显示在久坐的个体中，Irisin的浓度为3.6 ng/ml，但活动的个体中，Irisin的浓度可增加到4.4 ng/ml左右。 　　2影响Irisin循环水平的因素
　　虽然已有研究发现运动后Irisin的水平增加，但运动与Irisin水平之间的关系目前仍存在较大争议。此外，研究还发现肥胖、血脂、药物、肾衰竭等病理状况和激素状况均可调节血浆Irisin水平。
　　2.1运动  通过运动调控FNDC5的表达和循环Irisin水平一直是目前研究的争议点之一。Bostrom P等[12]和Huh JY等[13]研究认为，运动可导致FNDC5表达和血浆Irisin水平显著升高，而Kurdiova T等[14]和Timmons JA等[15]研究则显示两者之间不存在关联性。除了运动强度和持续时间的变化外，部分研究还对运动类型进行了研究。在正常饮食和高脂肪饮食喂养的动物模型中，将动物暴露于游泳8周后，其血清Irisin水平显著增加，身体脂肪量减少[16]。Morton TL等[17]调查了肥胖动物在长期游泳锻炼后Irisin水平的变化，结果与之前的研究相似，肥胖运动组Irisin的表达高于非运动组，且伴有血脂水平的改善。结合不同类型的运动和饮食对循环Irisin影响的研究发现，长期运动导致骨骼肌中UCP1、PGC1α和FNDC5的表达发生了显著的变化，这些都会影响能量消耗和Irisin褐变效应。与久坐不动的动物相比，无论是高脂肪饮食喂养的动物，还是正常饮食喂养的动物， UCP1、PGC1α和FNDC5的变化都很明显。Rocharodrigues S等[18]对不同运动强度也进行了研究，在开始不同饮食（包括标准饮食和高脂肪饮食）8周后，将动物分为静坐、自愿运动和耐力训练组，结果发现自愿运动对体重、内脏脂肪、脂肪细胞的大小或PGC-1α无显著影响，但可以改善肌肉重量和质量。另一方面，8周的耐力训练导致体重显著减轻和脂肪细胞变小，并且正常体重动物和肥胖动物的PGC-1α和UCP-1表达均增加。
　　目前有关运动与Irisin分泌之间关系的研究较多。Bluher S等[3]对肥胖儿童进行的一项为期1年的研究显示，运动和生活方式的改变导致循环中的Irisin水平显著升高。这表明运动可以促进Irisin分泌，并且进行高强度运动时， Irisin浓度明显增加。尽管有大量的数据支持Irisin分泌、功能和运动之间的关系，但也有许多研究提出了不同的看法，Czarkowskapaczek B等[19]的研究在对大鼠进行单次耐力训练后立即观察血清Irisin水平的变化，结果显示与基线水平相比，运动后大鼠肌肉FNDC5的mRNA下降，并且血清Irisin水平保持不变。Peterson JM等[20]将肥胖和消瘦大鼠在跑步机上进行9周有氧运动后观察FNDC5的表达，结果发现运动不会增加骨骼肌中的Irisin前体表达。此外，Pekkala S等[21]对缺乏运动的健康男性进行短期和长期的训练（包括耐力和抵抗力），结果显示只有年轻人的Irisin水平略有上升，而老年人则没有。目前多项研究未能证明FNDC5/Irisin与运动之间的任何相关性，这并不是因为肌肉缺乏反应，而是因为细胞色素C蛋白和运动反应性sirtuin 1等其他蛋白的表达升高。此外，肌力和肌纤维大小也有所改善。另一方面，在大多数研究中，PGC-1α、FNDC5和循环中的Irisin水平没有一致的变化，这表明可能有ATP参与运动诱导的Irisin效应的调节，当ATP耗尽时，Irisin水平升高;当ATP水平高时，Irisin水平保持不变。因此，Irisin可能与ATP的水平恢复有关。
　　2.2肥胖  肥胖是糖尿病（DM）和心血管疾病（CVD）的高危因素，逆转肥胖可降低其发病率和死亡率。Irisin诱导脂肪褐变被认为是一种有希望治疗肥胖的方式。多项研究来试图揭示FNDC5/Irisin对肥胖的调节，但其结果目前尚存在争议。肥胖受试者的Irisin和FNDC5表达水平存在波动，虽然一些研究发现骨骼肌和脂肪组织中FNDC5的下调是由肥胖引起的[22，23]，但该结论并未得到普遍认可。Stengel A等[24]研究显示肥胖与FNDC5/Irisin水平正相关，表明肥胖会增加Irisin水平，而Irisin水平升高可能是肥胖者代谢异常和胰岛素敏感性的一种代偿机制。
　　尽管已知Irisin是肌肉收缩后分泌的，但也有研究提出Irisin由脂肪组织分泌。Rocarivada A等[25]发现，运动后脂肪组织中的Irisin前体PGC1α水平高于肌肉组织中的PGC1α水平，这与Irisin分泌模式相关。此外，该研究还提出，与其他脂肪因子一样，皮下脂肪组织分泌的Irisin水平受到循环中Irisin水平的影响。这与Moreno-Navarrete等[26]的观点一致。WHO报告显示，脂肪组织中FNDC5表达的改善和脂肪组织功能的提高是通过循环Irisin水平的正反馈机制实现的，因此上述研究推测Irisin也可以由脂肪组织分泌。
　　2.3胰岛素抵抗和饮食  关于内源性Irisin分泌和胰岛素抵抗、糖尿病和饮食的关系目前尚未明确。Chen JQ等[27]發现，目前关于人的研究中尚未显示出Irisin分泌的一致趋势，各项研究结果的差异很大程度上是由于受试者的差异造成的。Li M等[28]发现在非糖尿病人群中循环Irisin水平与胰岛素抵抗呈正相关，这表明血浆中的Irisin浓度升高可能是由于血糖水平升高造成的。此外，该研究还提出Irisin升高可以作为胰岛素抵抗（IR）的早期标志物。另一方面，Chang CL等[29]认为Irisin水平和空腹血糖（FPG）、胰岛素水平之间无任何关联。Qiu S等[30]研究认为在非糖尿病患者中，Irisin水平与胰岛素抵抗存在一种轻度正相关，即胰岛素抵抗时，Irisin和炎症标志物（如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和c反应蛋白）同时增加。此外，高碳水化合物饮食也与高Irisin水平相关，而健康饮食习惯与低Irisin水平相关。因高碳水化合物和/或高脂肪饮食诱导炎症标志物增加和氧化应激，从而导致胰岛素抵抗。动物研究也表明[31]，高脂肪饮食确实会导致肌肉FNDC5和Irisin升高，这表明饮食可能参与调解血浆Irisin的浓度。 　　2.4藥剂  由于具有逆转肥胖的作用，Irisin受到了广泛的关注。Li DJ等[32]将二甲双胍和格列本脲分别干预正常和糖尿病肥胖的小鼠，并在2周后测量FNDC5的表达和Irisin的释放水平，结果发现二甲双胍能够促进骨骼肌FNDC5蛋白的表达以及Irisin的释放，且这种效应不受AMPK通路阻滞剂的影响。Yang Z等[33]观察了口服二甲双胍4周对肥胖小鼠的影响，其结果与之前的研究相似。但是，该研究认为二甲双胍的作用是通过PGC-1α、AMPK和ERK途径介导的。Irisin广泛分布于除骨骼肌和脂肪组织以外的各种身体组织中。在大脑中，Irisin被认为在能量消耗和葡萄糖利用中发挥作用。Albayrak S等[34]的研究表明，在脊髓损伤模型中，肌肽和甲泼尼龙联合用药可促进大脑和脊髓中的Irisin水平升高，这可能为患者提供更好的神经预后。
　　2.5病理状况  慢性肾功能衰竭患者代谢和能量异常与Irisin水平的显著降低有关;Irisin在心肌和骨骼肌中均有高度表达，其可能与影响心脏的不同疾病有关。心肌梗死会影响血液供求平衡，导致能量消耗，这反过来又降低了心脏和循环中的Irisin水平。Kuloglu T等[35]研究发现，异丙肾上腺素诱导的心肌梗死大鼠的心脏、肾脏、肝脏和骨骼肌中的Irisin表达均降低，同时循环中的Irisin水平也逐渐降低。
　　3总结
　　Irisin是一种新的肌动蛋白/脂肪因子，在调节糖脂代谢、心血管功能、神经系统等中发挥着至关重要的作用。此外，Irisin还可通过各种信号转导通路作用于机体其他组织细胞，发挥有益的作用。Irisin循环水平受到运动、肥胖、胰岛素抵抗、饮食、药剂及病理状态等多种因素的影响，寻找特定的Irisin受体可能有助于开发治疗各种代谢紊乱的药物。
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　　收稿日期：2019-09-11;修回日期：2019-11-12
　　編辑/钱洪飞
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