妊娠生理因素对甲状腺结节发病影响的研究进展

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　　摘要：近年来，很多学者发现妊娠期甲状腺结节的发病越来越常见，并以妊娠多种相关生理因素为切入点寻找发病原因。其中妊娠期人绒毛膜促性腺激素（HCG）、雌孕激素、甲状腺素脱碘酶3（DIO3）、碘水平、TSH为近年研究热点。故本文将对妊娠期间这些物质水平变化与甲状腺结节发生发展的关系做一综述，以期对临床工作具有一定的指导作用。
　　关键词：妊娠;甲状腺结节;碘水平
　　中图分类号：R581                                    文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.014
　　文章编号：1006-1959（2019）09-0041-04
　　Abstract：In recent years， many scholars have found that the incidence of thyroid nodules in pregnancy is more and more common， and the various causes of pregnancy are used as the entry point to find the cause of the disease. Among them， human chorionic gonadotropin （HCG）， estrogen and progesterone， thyroxine deiodinase 3 （DIO3）， iodine level and TSH are the hotspots in recent years. Therefore， this article will review the relationship between the changes of these substances during pregnancy and the development of thyroid nodules， in order to have a certain guiding role in clinical work.
　　Key words：Pregnancy;Thyroid nodules;Iodine levels
　　甲状腺结节（thyroid nodules）在临床上属于常见病，女性患病率高于男性，而且妊娠期的女性甲状腺结节发病率高于非妊娠期的女性，特别是多次妊娠的女性。因此有学者猜测是否妊娠期间体内雌孕激素、HCG等物质水平升高促进甲状腺结节发病率升高。有研究显示，多次妊娠，月经初潮早的女性中恶性结节中的分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）发病率明显高于口服避孕药和高龄首次妊娠的女性，说明妊娠期性激素水平的升高可能提高DTC的发病率[1，2]。
　　妊娠期间恶性病变的甲状腺結节比例显著增高，其发病率约占女性恶性甲状腺结节总发病率的10%。妊娠期相关生理因素对机体各个系统具有调节作用，包括免疫系统、内分泌系统（性激素、生长激素水平、促甲状腺激素等激素水平变化）、循环系统等的调节，以保证妊娠的正常进行，同时也使得甲状腺发生相应的复杂代谢变化，故对异常甲状腺结节发生发展创造了条件，即结节产生、原有结节增生及结节复发。故本文将对妊娠多种相关生理因素与妊娠期甲状腺结节发生发展之间的关系做一综述，以期对妊娠期孕妇甲状腺结节病变危险评估及妊娠期早、中、晚期甲状腺行常规彩超检查提供理论依据，即可达到早期诊断评估继而进行科学规范有效治疗，甚至达到疾病预防。
　　1妊娠合并甲状腺结节的分类
　　甲状腺结节可分为两大类，良性和恶性。良性结节包括结节性甲状腺肿、甲状腺腺瘤、甲状腺囊肿、局灶性甲状腺炎等;恶性结节可分为乳头状癌、滤泡状癌、未分化癌和髓样癌4种类型，转移癌很少见。
　　2妊娠期甲状腺结节及甲状腺癌的流行病学
　　妊娠期甲状腺结节发病率高于非妊娠期，特别是多次妊娠的妇女。普通人群恶性甲状腺结节发病率为5%～15%，女性中其发病高峰年龄段主要处于育龄期，到妊娠期恶性甲状腺结节发病率是普通人群发病率3倍。目前，甲状腺癌已成为第2常见妊娠期合并恶性肿瘤，仅次于乳腺癌。国外一项流行病调研数据显示约有35.2%的甲状腺癌发生在20～44岁的育龄期女性，而妊娠期女性甲状腺癌发病率约为3.6/10万～ 14.4/10万[3]。
　　3妊娠期内环境改变与甲状腺结节的关系
　　妊娠期和围产期是孕妇甲状腺功能增强和变化明显的两个时期，妊娠期主要生理变化包括：人绒毛膜促性腺激素（HCG）分泌增加、雌孕激素水平的升高、甲状腺素脱碘酶3（Deiodinase iodothyronine Ⅲ，DIO3）表达增多、需碘量的增加、TSH水平变化[4]。这些变化影响着甲状腺增生及内分泌功能，故与妊娠期甲状腺结节的高发病率之间有着密不可分的关系[5]。国外多项研究表明，妊娠期内环境的改变不仅可以导致甲状腺生理性肿大，也可使得原来的良恶性甲状腺结节大小变大或新结节产生;而且无论妊娠时所在区域的碘供给是否充足，孕妇甲状腺结节体积都可出现不同程度的增大，可能与其他多种因素有关。
　　3.1妊娠期HCG水平与甲状腺结节关系  HCG是由胎盘合体滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，与TSH、促性腺激素等同属于糖蛋白激素家族，也由α和β二聚体的糖蛋白组成，仅α-亚单位为垂体前叶素所共有，β-亚单位为其特有。有研究曾对患甲状腺疾病孕妇进行全程的TSH分泌水平检测，发现随着妊娠的进行，患者体内TSH水平显著上升[6]。由于HCG有着与TSH相似的α-亚单位，即同样具有结合促甲状腺激素受体刺激甲状腺细胞增生并分泌激素的作用，且具有剂量依赖性。 　　虽然HCG升高会会导致甲状腺激素分泌增多间接引起TSH分泌减少，但由于HCG也能与甲状腺细胞TSH受体结合，刺激甲状腺活性，引起腺体的增生和激素异常分泌。另外，人绒毛膜促性激素分泌以及雌激素分泌增多会促进孕妇甲状腺激素结合球蛋白分泌增加，从而更好地满足胎儿对甲状腺激素的需求[7，8]。因此妊娠期高水平HCG也可能是妊娠期甲状腺结节高发病率的原因之一。
　　3.2妊娠期雌激素水平与甲状腺结节关系  非妊娠期妇女的雌激素主要是卵巢的卵泡细胞分泌，主要为雌二醇。妊娠前6周雌激素还是主要由卵巢合成，之后由胎盘合体滋养层细胞逐渐合成增多。妊娠期雌激素合成增加，不仅促进孕妇体内肝脏增加合成甲状腺结合球蛋白（TBG），且减少其清除，也会提高甲状腺组织对TSH的敏感性。妊娠期体内TBG合成总量一般较基础水平增加2～3倍，TBG从妊娠6～8周开始合成增加，直到妊娠20周达到高峰，一直持续到分娩[9]。TBG主要作用为甲状腺外T4和T3的贮存库和避免它们被肾脏清除，故使得血清中总甲状腺激素水平升高，约达非妊娠期的1.5倍，导致妊娠期甲状腺结节发生率增高[10]。另外，体外实验也提示雌激素不仅能够激活雌激素受体（estrogen receptor，ER）导致多种细胞增生，而且还能够增加雌激素受体的表达，使前者的作用进一步增强，既往研究发现雌激素受体在恶性结节甲状腺癌组织中表达要显著高于正常者水平，因此妊娠期雌激素与其受体水平的增加参与了促进甲状腺结节的生长过程[11，12]。
　　近期有研究发现雌激素具有促进造血干细胞自我更新的作用，尤其对于妊娠期妇女，无论是正常的甲状腺组织还是结节样变的甲状腺均可表达ER，那么雌激素是否也可通过刺激甲状腺癌干细胞导致恶性结节的形成。根据许多胚胎和癌症干细胞模型理论基础，雌激素对于甲状腺癌发生发展的促进作用可从干细胞和激素通路的潜在机制得到很好的解释[13，14]。
　　3.3妊娠期碘水平与甲状腺结节关系  妊娠期孕妇甲状腺素合成增多、胎儿额外需碘量得增加，肾脏碘清除率增高等使孕妇机体内碘需要量远超非妊娠者，因此妊娠期孕妇极易出现负碘平衡[15]。有外国文献报道碘缺乏地区患者滤泡状甲状腺癌有较高的发病率，因妊娠期机体乏碘状态会导致甲状腺激素合成不足，引起TSH分泌增加，最终使得甲狀腺滤泡细胞的过度增生等，进而导致甲状腺滤泡状癌高发。但即使妊娠期孕妇高碘饮食来满足机体的碘需求，仍有甲状腺结节高发的风险。郭振清[16]等研究结果显示，机体碘的摄入量和甲状腺多种疾病之间的呈“U”型曲线关系，也就是说高碘饮食也会促进甲状腺的病态发展，包括结节的形成。因此妊娠其机体碘平衡调节至对甲状腺良性发展尤其重要。但高碘饮食引起甲状腺乳头状癌的具体发病机制尚不明确。
　　3.4妊娠期TSH水平与甲状腺结节关系  TSH是腺垂体分泌的促进甲状腺的生长和机能的一种糖蛋白，早期作用是促进甲状腺释放激素，往后阶段为主要促进甲状腺合成激素。在TSH刺激下甲状腺滤泡上皮细胞内发生了复杂的代谢变化及多种核酸和蛋白质合成，为了适应这种变化，腺体细胞需呈高柱状增生，进而出现甲状腺腺体增大。TSH在妊娠期分泌量并不是持续增多的，其波动幅度较大[17]。碘适量地区妊娠期妇女血清中TSH量于妊娠4周逐渐升高，之后逐步下降，妊娠12周时达最低值，比非妊娠期女性降低了约35%，之后持续上升，在妊娠晚期血清中TSH量保持稳定，相比非妊娠女性对照组，TSH中位数高出29%。多项国内研究发现，当测定妊娠期甲状腺结节增生的孕妇测定血清中TSH和TGA 水平时，发现甲状腺结节增生组孕妇血清中TSH、TGA 水平及其阳性率均明显高于无甲状腺结节孕妇组，且后者血清中TSH和TGA 水平也高出非妊娠期健康育龄妇女组[6，7]，从而提示了女性在妊娠期或妊娠早期血清中已经存在超出健康人正常水平的TSH促进甲状腺腺体的增生及增强其内分泌功能，甚至出现甲状腺病态发展现象。随着妊娠的继续发展，机体对甲状腺激素及TSH的需求量增加，更有可能使得甲状腺朝着病态方向发展。很多研究证实甚至TSH对分化型恶性甲状腺结节具有促进作用。黄莹芝等[18]研究表明TSH分泌水平是分化型甲状腺癌的有效预测指标之一，且血清TSH分泌水平与分化化型甲状腺癌发生发展密切相关。且多项Logistic回归分析，结果提示血清TSH升高是易患甲状腺癌的危险因素[19]。
　　3.5妊娠期孕激素水平与甲状腺结节关系  妊娠期，孕激素主要由胎盘合体滋养层细胞分泌，主要是孕酮，其往往在雌激素作用基础上产生效用，对维持正常妊娠同样具有重要作用。既往文献曾报道良性甲状腺结节、恶性甲状腺结节及正常甲状腺组织中均可检测到孕酮受体（progesterone receptor，PR），其中恶性甲状腺结节组织中的表达最高，其次是良性甲状腺结节，正常甲状腺组织表达最低，并验证孕激素可以通过PR上调钠碘转运体、TPO、TG和Ki-67等多种促进甲状腺细胞增殖蛋白的合成量[20-22]。乳腺癌的发生发展与孕激素结合PR后通过基因途径与非基因途径促进肿瘤细胞增殖有关，前者是孕激素与受体结合后进入细胞核内与相关靶基因结合调控靶基因的表达，后者过 Ras/Raf/MEK/MAPK 信号传导途径来最终调控靶基因。那么甲状腺癌的发生发展是否也可能与上述两条途径有关，具体联系还需以后进一步的验证。
　　3.6妊娠期DIO3水平与甲状腺结节关系  在妊娠早期，DIO3可在孕妇的子宫、胎盘组织及胎儿血管上皮细胞可大量表达。DIO3可以使机体内有活性的 T4、T3 分别转化为失活的rT3 和3，3'-T2，这些失活的代谢产物不能和T3核受体有效结合发挥其作用，以防止子宫内胎儿在发育过程中器官免遭受过量甲状腺激素过度刺激。对于孕妇，从DIO3灭活甲状腺激素的角度看，孕妇是否容易出现甲状腺激素相对不足（即使仍高于非妊娠期健康人水平），此时在下丘脑一垂体一甲状腺负反馈调节下，导致TSH水平的相对升高，最终导致甲状腺结节高发。但至今研究妊娠期DIO3 与妊娠期甲状腺结节之间关系的文献报道仍较少。 　　4总结及展望
　　妊娠期内环境改变是甲状腺结节发生、发展的危险因素。甲状腺普查有利于妊娠期甲状腺结节的及时发现、定期监测和治疗。甲状腺结节的合理诊治对孕妇和胎儿的健康极其重要，这需要妇产科、内科及外科多学科共同合作。
　　目前，对妊娠期甲状腺结节的诊断和治疗尚无统一规定。更好地了解妊娠期内环境的变化与甲状腺结节之间的关系，对妊娠期孕妇甲状腺结节病变前的病因预防具有启示意义，及妊娠期早、中、晚期甲状腺行常规彩超检查提供理论依据，即可达到早期诊断评估继而进行科学规范有效治疗。这对帮助妊娠合并甲状腺结节孕妇获得良好的妊娠结局十分重要。
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　　收稿日期：2019-1-16;修回日期：2019-1-29
　　编辑/肖婷婷
　　作者简介：林康杰（1991.9-），男，广东揭阳人，硕士研究生，主要从事耳鼻喉头颈外科方向研究
　　通讯作者：杨小敏（1963.8-），男，广东惠州人，本科，主任医师，教授，主要从事耳鼻喉头颈外科方向研究
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