HBV暴露对子代影响的研究进展

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　　摘要：乙型肝炎病毒（HBV）是一种双链DNA病毒，可导致急性和慢性乙型肝炎，是病毒性肝炎的主要类型。全球范围内，每年因病毒性肝炎感染死亡的数量超过百万。越来越多的研究发现，HBV暴露可经由母婴传播增加子代乙肝感染的风险，同时可影响妊娠结局、遗传物质改变，甚至可能对子代有远期不良影响。本文对HBV暴露对子代影响的研究进展进行综述，旨在指导临床治疗。
　　关键词：乙型肝炎病毒;宫内感染;妊娠结局;遗传
　　中图分类号：R714.251                              文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.012
　　文章編号：1006-1959（2019）10-0032-03
　　Abstract：Hepatitis B virus （HBV） is a double-stranded DNA virus that causes acute and chronic hepatitis B and is a major type of viral hepatitis. Worldwide， the number of deaths due to viral hepatitis infections exceeds one million each year. More and more studies have found that HBV exposure can increase the risk of offspring hepatitis B infection through mother-to-child transmission， and can affect pregnancy outcomes， genetic material changes， and may even have long-term adverse effects on offspring. This article reviews the research progress of HBV exposure on offspring and aims to guide clinical treatment.
　　Key words：Hepatitis B virus;Intrauterine infection;Pregnancy outcome;Genetic
　　据WHO报告显示，目前全球约有3.25亿人患有病毒性肝炎，约占世界人口的4.4%，自2000年以来，病毒性肝炎死亡人数上升了22%，疟疾、艾滋病毒和肺结核等疾病的死亡率则有所下降[1]。大部分病毒性肝炎死亡的主要原因为慢性肝病和原发性肝癌。我国是乙肝高流行区，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染给社会带来了巨大的经济压力。目前，我国育龄期女性乙肝病毒的感染率为6%～8%，HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染[2]。HBV感染不仅增加女性妊娠并发症的风险，还可能对子代有远期不良影响，主要包括宫内感染、不良妊娠结局率增加、子代的远期影响及遗传物质的改变。本文对HBV暴露对子代影响进行综述。
　　1 HBV与宫内感染
　　HBV宫内感染包括孕期感染、产时感染及产后感染。自1992年，我国开始将乙肝疫苗纳入新生儿免疫规划，乙肝疫苗结合乙肝免疫球蛋白的主被动免疫明显降低了乙肝母婴传播的风险，但仍有5%～10%免疫失败的患者[3]。HBV暴露具有遗传易感性，不同遗传背景的人群，HBV宫内感染的风险存在差别。有研究表明LTA基因和PDCD1基因的多样性与胎儿宫内感染的风险相关，PDCD1基因中的rs2227981 TT基因型与rs2227981 GG基因型比较，子代感染乙肝的风险降低（OR=0.11，95% CI：0.01～0.95，P=0.045）[4]。另有研究表明CXCL13等基因的多样性可能与HBV宫内感染的易感性相关[5]。
　　对血清HBsAg阳性的女性而言，HbeAg阳性及HBV DNA高载量是胎儿HBV宫内感染的两个高危因素，HBV基因型的突变尤其是S基因的突变也可导致宫内感染率的差别[6]。此外，一些免疫因子可能与HBV宫内感染相关，滋养细胞层是胎儿与母体之间的天然屏障，滋养细胞层分泌的TLR7和TLR8因子通过阻挡HBV在滋养层的迁移，可降低宫内感染的几率[7]。部分胎盘天然免疫因子，如β-防御素-3（HBD-3）、载脂蛋白B的m-RNA编辑酶催化多肽3G（A3G）分泌可能降低HBV宫内感染[8]。但与此同时，滋养细胞可与母体的乙肝病毒直接接触，也提供了病原体侵入胎儿的途径，HBxAg是HBV病毒基因X区段编码的蛋白质，宫内HBV暴露可直接接触并感染滋养细胞，介由HBxAg/PI3K/pAK或EGFR/Akt途径，减少胚胎滋养细胞的凋亡，从而增加宫内感染的风险[9]。
　　2 HBV与妊娠结局
　　急性与慢性HBV感染不仅增加母体妊娠期的负担，同时可引起一系列不良妊娠结局，包括流产、早产、妊娠期糖尿病、胎儿窘迫、巨大儿等，且妊娠中晚期病毒载量对妊娠结局也存在一定影响[10]。慢性HBV患者在早期妊娠过程中，可通过上调B细胞数目、减少CD3+CD4+T细胞及NK细胞的毒性，改变母体外周免疫系统的环境，增加早期流产风险，具体机制及途径有待进一步探究[11]。 　　妊娠期糖尿病对母体及胎儿均有较大危害，除了可增加巨大胎儿、新生儿呼吸窘迫综合征等风险外，严重者可制胚胎发育异常甚至死亡。Tan J等[12]研究纳入了22374例研究对象，其中HBsAg阳性的患者948例（4.2%），与同期HBsAg阴性对照组相比较，其患妊娠期糖尿病风险升高（OR=1.41，95% CI：1.15～1.74）。另有一项纳入23项队列研究（共3529223个研究对象）的Meta分析表明，HBsAg阳性患者与HBsAg阴性患者相比较，妊娠期糖尿病的风险更高（6.48% vs 3.41%，OR=1.47，95% CI：1.22～1.76），但HBV暴露与妊娠期糖尿病之间的具体机制目前尚不明确[13]。
　　早产是5岁以内儿童的主要死亡原因，大约占全球每年新生儿死因的15.9%，同时还能影响新生儿神经系统、呼吸系统和消化系统等的发育障碍[14]。北京大学一项队列研究纳入了489965名女性研究对象，HBV感染者有20827例（4.3%），与非HBV感染的对照组比较，HBsAg阳性且HBeAg阴性的女性妊娠后早产风险约增加26%（RR=1.26，95%CI：1.18～1.34），HBsAg及HBeAg均阳性的孕妇早产风险约增加20%（RR=1.20，95% CI：1.08～1.32），且HBV感染孕妇发生早期早产（<34周）的风险也明显增高[15]。
　　HBV感染与子痫前期的发病率存在负相关。一项大样本回顾性研究纳入了86537例研究对象，探究了妊娠24周以后母体HBsAg阳性与妊娠期高血压和子痫前期的关系，结果提示HBsAg显著降低了妊娠期高血压（OR=0.79，95% CI：0.66～0.95）和子痫前期（OR=0.71，95% CI：0.56～0.91）的发生率[16]。母体固有免疫和适应性免疫系统的过度激活在子痫前期的发病机制中起着至关重要的作用，而慢性HBV感染通过改变母体的免疫反应，增强了母体对胎儿免疫耐受，从而降低了子痫前期的发生率。
　　3 HBV与子代的远期影响
　　HBV暴露可增加子代HBV慢性感染率，HBV感染时的年龄是影响其慢性化的最主要因素。成年人之间的水平传播主要表现为急性自限性感染，而垂直传播主要表现为慢性感染。在围产期感染HBV者中，约有90%将发展成慢性HBV感染，而5岁后仅有5%～10%发展为慢性HBV感染[2]。母体中的HBeAg持续存在是慢性HBV感染子代血清学延迟转换的高危因素。CD8+T细胞在HBV的清除过程中扮演了重要角色。HBeAg阳性孕妇，胎儿肝脏巨噬细胞受到母体HBeAg的预处理，通过抑制配体PD-L1，介导了CD8+T细胞反应的损伤，增加HBV的持续存在风险[17]。同时，HBV可通过抑制IFN-γ的表达，使NK细胞的功能受损，增加HBV持续感染的风险[18]。IL-21和CXCL13的表达与年龄密切相关，胎儿期分泌量少，且胎儿期尚未建立成熟的肠道菌群，这些都是胎儿对HBV免疫耐受的可能机制[19]。
　　HBV暴露可增加子代罹患肝癌的风险，同时HBV长期慢性感染可增加肝硬化及肝癌的风险。在家族型肝癌中，孕母DNA病毒高载量在垂直传播中起重要的作用，且围产期HBV传播易诱导胎儿免疫耐受，其免疫耐受又造成更多乙肝病毒的复制和侵袭。儿童期的慢性感染一般多无临床表现，隐匿易被忽视，且儿童期用药较受限，给HBV感染的儿童治疗带来了难度[20]。
　　HBV暴露还可能影响生育能力，S蛋白是HBV的主要覆盖蛋白之一，乙肝病毒S蛋白对人类精子有不良影响，主要包括降低精子活动度、影响精子线粒体膜电位，且相关效应呈现剂量依赖及接触时间依赖性的特点[21]。有研究表明，采用辅助生殖技术助孕的人群中，感染HBV的男性與未感染HBV的男性相比较，HBV暴露可通过引起少精子症及弱精子症，从而使胚胎的生化妊娠率、临床妊娠率、着床率及活胎分娩率均有所下降[22]。
　　4 HBV与子代遗传机制
　　亲代HBV感染对子代健康产生的影响，可能与相关遗传物质改变有关。Yu MM等[23]研究发现，在HBV感染者中卵巢组织以及卵子可检测到HBV的表达和复制，其中卵巢中检测HBV的cccDNA复制量与胎儿HBV宫内感染呈正相关。Hadchouel M等[24]在精子中发现了整合的乙肝病毒基因片段。乙肝病毒整合到精子染色体上后，可诱导染色体畸变，携带HBV DNA的精子能够使卵母细胞受精，受精后，精子导入的HBV基因保留了在胚胎细胞中复制和表达的功能，整合后的基因不仅是胎儿宫内感染的机制之一，具有遗传效应，对子代健康产生影响。此外，整合后的HBV在胚胎或精子中复制及表达过程中，CpG位点的甲基化在HBV的X和S基因表达中扮演了重要角色，影响胚胎的发育，从而造成不良妊娠结局[25]。
　　产前HBV暴露，可能引起胎儿的表观遗传学的改变。Cheng Q等[26]研究发现，孕母HBsAg阳性引起HBV宫内感染的新生儿与孕母HBsA阴性且无HBV感染的新生儿比较，脐带血中发现很多CpG位点的甲基化存在差别，提示胎儿出生时DNA的甲基化状态可以作为围生期暴露的一项检测指标。甲基化差异的位点主要集中在细胞成分构建、细胞代谢及基因表达调控等相关基因，例如KLHL35基因和CPT1B基因在肝癌、结直肠癌的发展过程及脂肪酸氧化过程中扮演了重要角色，这些位点的甲基化改变可能导致出生后的相关疾病发展。
　　5总结与展望
　　胚胎发育环境中的不利因素可对子代造成各个方面的影响，包括永久性和程序性的影响。HBV暴露可引起子代宫内感染、不良妊娠结局增加甚至对子代存在肝癌发生率增加等远期影响。HBV作为公共卫生威胁之一，2016年世界卫生组织已经通过了《2016～2021年全球卫生部门病毒性肝炎战略》，该战略呼吁到2030年消除HBV感染。目前，疫苗及药物控制HBV感染已取得良好效果，但仍存在一部分新生儿出生后免疫失败的情况，要达到消除HBV的目标，仍需要大量的工作与努力。围产期感染是导致HBV慢性感染的主要因素，有待继续深入研究宫内感染的具体机制及相关通路，可为已实施的药物及免疫治疗等策略提供依据、为HBV暴露的母婴阻断提供新的方向。同时鉴于HBV可感染配子及早期胚胎，HBV暴露对子代的影响可能是长远的，但目前关于HBV暴露后对子代基因以及表观遗传学的改变的研究仍较少，需要进一步深入研究母体HBV暴露对早期胚胎的影响机制，达到早期评估母体HBV感染分娩的子代出生后相关疾病的风险，做到疾病的早期发现及适当的干预。我国目前育龄期妇女HBV感染的人群基数仍较大，关于HBV感染与妊娠期合并症及妊娠结局关系，尚缺乏多中心、大样本的随机对照研究，期待未来相关的研究能提供有力的证据支持，加强HBV感染孕妇的妊娠期风险早期评估。 　　參考文献：
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　　收稿日期：2019-3-4;修回日期：2019-3-14
　　編辑/杜帆
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