基于聚类分析对慢性肺部疾病表型的研究进展

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　　摘要：慢性肺部疾病包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管哮喘、支气管扩张、间质性肺病、肺结节病、尘病和慢性肺曲霉菌病等。这些疾病具有不同的临床表型，同一治疗方案对不同表型的疗效可能存在很大区别，因此准确分析表型对制定个体化治疗方案意义重大。聚类分析是依据研究对象距离远近与相似程度的差异，将它们分成不同亚型的统计学方法。近年来，学术界发现聚类分析可用于包括慢性肺部疾病在内多种疾病的表型研究。本文对慢性肺部疾病表型的聚类分析研究作一综述，总结出该类疾病表型研究的进展和聚类分析的常用研究策略。
　　关键词：聚类分析;慢性肺部疾病;表型研究;慢性阻塞性肺病;支气管哮喘;支气管扩张;间质性肺疾病;曲霉菌病
　　中图分类号：R563                                    文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.07.015
　　文章編号：1006-1959（2019）07-0044-05
　　Abstract：Chronic lung diseases include chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， bronchial asthma， bronchiectasis， interstitial lung disease， pulmonary sarcoidosis， dust disease， and chronic pulmonary aspergillosis. These diseases have different clinical phenotypes， and the efficacy of the same treatment regimen for different phenotypes may vary greatly， so accurate analysis of the phenotype is of great significance for the development of individualized treatment options. Cluster analysis is based on the differences in distance and similarity of the subjects， and they are divided into statistical methods of different subtypes. In recent years， academic circles have found that cluster analysis can be used for phenotypic studies of a variety of diseases including chronic lung diseases. This article reviews the cluster analysis of chronic lung disease phenotypes， and summarizes the progress of phenotypic research and the commonly used research strategies for cluster analysis.
　　Key words：Cluster analysis;Chronic lung disease;Phenotypic study;Chronic obstructive pulmonary disease;Bronchial asthma;Bronchiectasis;Interstitial lung disease;Aspergillosis
　　慢性肺部疾病是呼吸系统常见疾病，主要包括慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）、支气管哮喘、支气管扩张、间质性肺病、肺结节病、尘肺和慢性肺曲霉菌病等[1]，高居人类死因的第5位[2]，一直都是呼吸病学的学术热点[3]。研究表明，很多慢性肺部疾病都具有异质性， 其发病机制复杂多变，病理生理改变和临床表现也存在多样性，即使相同的治疗策略对同一种疾病可能产生不同的疗效[4]。因此，个体化精准评估是疾病诊治的关键。表型（phenotypes）是指生物体的可观察特征，是基因型和环境因素相互作用的结果;也是能将生物体分成不同独立类群的依据[5]。在表型研究的基础上，进一步探索疾病发病机制、发现精准的治疗靶点，从而取得更好的疗效。聚类分析是一种方便、简单、实用的统计学方法，现已被用于多种疾病的表型分析[6，7]。慢性肺部疾病中的COPD、哮喘和支气管扩张等疾病已经有大量的聚类分析研究，并对这些疾病的认识也取得了很大的进展[8-10]。本文对近年来慢性肺部疾病表型的聚类分析研究作一综述，以期更好地认识疾病本质提供指导和帮助。
　　1表型与聚类分析
　　1.1表型及其研究价值  表型，是指生物体的可见特征，包括日常临床工作能直接观察到的特征、日常诊疗工作难以捕捉而需要通过实验室手段才能获取的分子生物学特征，以及从功能学和病理学定义的疾病特征（也称为疾病的内在表型，简称为内因型）。疾病表型分类的最终目的是实现疾病的个体化治疗，为疾病个体化治疗寻找新的方向[11]，多维的表型分类法不仅能认识到疾病临床表型的分类，还能深入到炎症和分子表型的分类。因此，基于疾病特定表型，准确地寻找到疾病原因和治疗靶点制定个体化治疗方案，从而实现精准化治疗。 　　1.2聚类分析  聚类分析是根据“物以类聚”的原理对样品或指标进行分类的一种多元统计方法，是对大量的样品或数据进行探究，并按各自特性进行合理分类，是一种探索性研究。聚类分析包括多种算法，目前大致分为以下几类：层次聚类法、划分聚类法、基于密度法、基于网络法及基于模型法[12]。聚类算法对聚类结果影响较大，算法的选择需要根据数据的类型、聚类的目的和应用来决定[13]。慢性肺部疾病研究中最常用的聚类方法主要有层次聚类法[14]和划分聚类法，其中K-means法是最常用的划分聚类法之一[15]。同样，聚类指标的选择是聚类分析的重点和难点，主要是因为在最开始分析时无法确定所选变量与表型分类是否相关，而且变量并非越多越好，无关变量的存在可能会影响发现真实分类，有候甚至会引起严重的错分，所以研究者在聚类分析之前，应尽量从专业的角度删去对分类不起作用的变量。此外，还可以借助单因素方差分析和主成分分析，在聚类分析前对数据进行降维处理，进行变量筛选。
　　慢性肺部疾病表型的聚类分析策略包括以下步骤：首先明确研究目的;其次根据目的收集所需要的临床数据;然后再选择合适的聚类分析方法进行统计分析，获得候选表型;最后结合实际结果，利用专业知识对聚类的结果进行解读，获得最终的疾病表型特征。由于每种聚类方法各有优缺点，即可单独使用某种聚类方法，也可多种算法联合使用，例如将分层聚类和K-means聚类联合起来，又称为两步算法：第一步，使用分层聚类方法进行分层聚类分析，以生成树状图，用于估计群体内可能聚类的数量;第二步用K-means分析选择最具代表性的模型。总之，表型研究有助于明确疾病发展机制，有助于制定个体化治疗方案。
　　聚类分析是一种将数据所研究的对象进行分类的统计方法，按其内在规律进行合理的分类，缩小主观判断所造成的误差，使分析结果更具客观性。聚类分析已经有了很长的研究历史，其重要性已经越来越受到人们的肯定，并且已广泛地应用于各种疾病的诊疗中[14，15]。
　　2慢性肺部疾病与聚类分析
　　2.1 COPD与聚类分析  COPD是一种以气流受限为特征，不完全可逆性，呈进行性发展的慢性肺部疾病，2030年将成为人类第3大死亡原因[16]。COPD具有明显的异质性，采取个体化治疗方案具有重要意义[17， 18]。COPD患者依据第一秒用力呼气容积（FEV1）值的高低进行简单分类，但此方法无法精准治疗、改善预后。2011年COPD全球倡议（GOLD）提出：根据症状、肺功能分级和急性加重风险的不同，COPD患者可分为以下4组[19]：症状较轻的低危组、症状较重的低危组、症状较轻的高危组和症状较重的高危组。GOLD分类法较依据FEV1分类法能更好地反映COPD的异质性，有助于制定个体化治疗方案，但该方法并未考虑患者年龄、并发症、实验室指标等因素，对未来急性加重的风险无法精确判断。因此，GOLD分类法在反映COPD异质性方面仍然存在局限性。
　　COPD聚类分析具有以下优势[20]：①呼吸科医生可以前瞻性地收集临床数据，再对临床资料进行筛选;②所有纳入的COPD患者，诊断可基于GOLD标准;③收集的临床资料范围广泛;④所使用的的统计学方法是不急于任何先验假设的无偏分析。目前，学术界通过聚类分析已经确定了COPD发展机制和共病表型[21]。因此，患者在年轻的时候认识到疾病表型并且积极地进行治疗疾病对预后有着重要意义。在临床中，通过聚类分析方法对COPD进行表型研究，对COPD患者的个性化治疗具有指导意义 [13]，如频繁加重型COPD需要抗炎治疗、哮喘-COPD重叠型吸入表面激素效果更好、而很少发生急性恶化型则只需要吸入支气管扩张剂[22， 23]。同样，在科研中，表型的研究有助于在临床试验中对较为均一的患者群进行选择研究，这也是机制研究的基础[24]。
　　COPD聚类分析的方法，包括单种聚类方法分析和多种聚类方法联合分析法。例如Kilk K等[25]使用层次聚类法对COPD患者的临床特点、实验室检测结果进行表型研究。而Haghighi B等[13]联合使用了3种聚类分析方法，包括层次聚类、K-means和基于模型法，对未戒烟的COPD患者进行聚类分析研究，并比较了三种方法的优劣情况，结果发现使用K-means可以更好的实现分类，同时提出了4种表型分类：第1种，具有相对正常的气道结构;第2种，表现为功能性小气道疾病（functional small airway diseases，fSAD）和气道壁厚度增加;第3种，表现出fSAD的进一步增加，但气道壁厚度和气道直径减小;第4种，fSAD和肺气肿显著增加。变量的选择对聚类分析结果具有重要作用，COPD表型研究中仅仅使用聚类分析是不够的，因此有研究者借助单因素方差分析和主成分分析等统计方法对变量进行选择。Raherison C等[26]对COPD合并症进行聚类分析前，采用主成分分析对变量进行筛选，把可能相关的变量转化成彼此独立的变量，即主成分，以主成分为基础进行聚类分析，该研究纳入1584例患者，最终将COPD合并症分为5种表型：第1种为心脏问题;第2种为较少的合并症;第3种为代谢综合征，呼吸暂停和焦虑抑郁;第4种为营养不良和骨质疏松症;第5种为支气管扩张。
　　2.2支气管哮喘与聚类分析  支气管哮喘（哮喘）以慢性气道炎症为特征，伴有可变性气流受限的呼吸道疾病，这种慢性炎症导致了气道高反应性的发生和发展，同时哮喘也是一种异质性疾病[27]。依据哮喘发作情况分为急性发作期和慢性持续期，其中急性发作期根据病情严重程度进一步分为：轻度、中度、重度和危重度，而慢性持续期根据临床控制水平分为临床控制、部分控制和未控制[28]。以上分类方法简单明了，但不能很好地反映哮喘的异质性，近年来聚类分析对哮喘的表型分析解决了这一问题，为个体化治疗提供了新的思路。
　　聚类分析可以全面收集哮喘患者临床资料，例如吸烟史、临床症状、机体特应性、胸片、肺功能、胸部CT、过敏原、实验室检查结果、呼出气一氧化氮测定等指标，从而对患者的呼吸道炎症类型及病情轻重进行正确评估，从而选择合理的治疗方案。呼吸道嗜酸性粒细胞炎症较重的COPD患者增加吸入性糖皮质激素的剂量，甚至使用全身激素;肺气肿表型COPD患者对吸入性糖皮质激素的反应较差，而使用长效β2激动剂、长效抗胆碱能藥物、肺减容手术等，均可得到较好的治疗效果[29]。 　　对于哮喘的聚类分析与COPD类似，可以使用单种分析方法，也可使用联合分析方法[30]。Moore WC等[31]选取628个与哮喘有关的指标对726例重度哮喘患者采用了层次聚类法，最终分为5种临床表型：第1种（n=110），轻度特应性哮喘;第2种（n=321），轻-中度特应性哮喘;第3种（n=59），迟发型非特应性哮喘;第4种（n=120），重度特应性哮喘;第5种（n=116），重度气流受限固定的哮喘。采用两步算法，有利于聚类建模的变量，以及对哮喘表型特征的识别。Kim MA等[9]使用两步算法对韩国259例成人哮喘患者进行聚类分析，将其分为4种哮喘表型：第1种，肺功能受损的早发性特应性哮喘;第2组，肺功能受损的迟发型非特应性哮喘;第3组，肺功能严重受损的早发性特应性哮喘;第4组，肺功能保存良好的晚发性非特应性哮喘。Serrano-Pariente J等[32]对近致命性哮喘（Near-Fatal Asthma，NFA）采用了两步算法，利用聚类分析确定了NFA中特定哮喘表型，对防止未来严重哮喘发作有重要意义。在哮喘聚类分析中也会出现变量选择难题，对变量进行主成分分析确定有用的变量，再进行聚类分析，可提高聚类分析结果的可靠性。Sendin-Hernandez MP等[33]对224例过敏性哮喘进行聚类分析，纳入了54个变量，通过对变量进行主成因分析，缩小了变量的数量，筛选出有意义的变量，最终采用19个变量进行聚类分析，将其分为3种聚类：第1种，由间歇性或轻度持续性哮喘患者组成，无哮喘或鼻炎家族史，总IgE水平最低;第2种，由轻度哮喘患者组成，有家族史，总IgE水平为中等水平;第3种，由中度或重度持续性哮喘患者组成，使用皮质类固醇和长效β激动剂治疗，总IgE水平最高。
　　2.3支气管扩张与聚类分析  支气管扩张症是一种继发于急、慢性呼吸道感染和支气管阻塞后，反复发送支气管炎症、导致支气管壁结构破坏、引起支气管异常和持久性扩张的疾病[34]。支气管扩张症的分类方法包括：根据临床症状进行分类，以咯血为唯一临床表现定义为干性支气管扩张，以咳嗽、咳痰为主要临床表现定义为咳嗽咳痰型支气管扩张[35];根据影像学进行分类，包括囊状型支气管扩张、柱状型支气管扩张、曲张型支气管扩张和混合型支气管扩张。鉴于支气管扩张患者的异质性，通过聚类分析对支气管扩张进行表型研究，可以更好地指导疾病治疗和预后。
　　支气管扩张症合并COPD已成为重要的临床表型[36]。用聚类分析对支气管表型的研究更加有利于支气管扩张症合并COPD表型的诊断，减少慢性支气管感染、呼吸道症状的损害（咳嗽和痰液）和恶化，改善患者生活质量。Guan WJ等[10]使用层次聚类法对我国148例支气管扩张症患者进行了表型分析，将其分为4种临床表型：第1种，轻度和特发性支气管扩张;第2种，感染后支气管扩张，患者症状持续时间最长，疾病严重程度较高，肺功能较差;第3种，严重的支气管扩张，其症状持续时间较短且多为特发性支气管扩张的老年患者;第4种，中度支气管扩张的老年患者。支气管聚类分析研究方法大致同COPD和哮喘一致。Aliberti S等[37]对1145例欧洲的支气管扩张症患者进行聚类分析，使用主成分分析对变量进行筛选，再采用层次聚类法。其结果显示，支气管扩张症患者可分为4种临床表型：第1种，铜绿假单胞菌定植型，占16%;第2种，其他细菌定植型，即除铜绿假单胞菌以外的其他细菌在患者呼吸道内定植的类型，占24%;第3种，慢性咳痰型，占33%;第4种，干性支气管扩张症型，占27%。
　　2.4其他慢性肺部疾病与聚类分析  间质性肺病是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病。根据病因、临床表现和病理特点，美国胸科学会和欧洲呼吸学会将间质性肺病分为四大类，分别是已知原因的间质性肺病、特发性间质性肺炎、肉芽肿性间质性肺病和其他罕见的间质性肺病。间质性肺疾病包括两百余种，既有临床常见病，也包括临床少见病，且大部分疾病病因尚不明确。
　　Adegunsoye A等[38]采用分层聚类法对770例间质性肺疾病受试者进行了研究，将其分为4种不同的临床表型：第1种，用力肺活量（FVC）和肺对一氧化碳（DLCO）的扩散能力最佳，该表型以年轻、肥胖女性白人为主;第2种，抗核抗体滴度偏高，FVC最差，主要集中在年轻、非洲裔美国女性;第3种，有肺气肿病史，FVC与DLCO居中，该表型同样以老年白人男性吸烟者为主;第4种， DLCO最差，老年白人男性吸烟者最为常见。Wang Y等[39]使用层次聚类，将特发性肺纤维化（IPF）分为6个临床表型，分别用C1～C6表示：C1和C2表示肺功能轻微下降;C5和C6表示肺功能显著下降;C3和C4表示其肺功能呈中间变化。IPF表型与疾病严重程度和肺功能下降有关，通过聚类分析可以确定新的候选基因，这些基因可以作为IPF的潜在生物标志物。
　　曲霉属是腐生真菌的一大类，肺曲霉病约占全部曲霉病的80%，表现复杂多变，缺少公认的分类。慢性肺曲霉病（CPA）是曲霉菌中的一种，其是一种复杂的疾病，涉及各种潜在病症和危险因素，临床和放射学特征，自然病史等[40]。未治疗的CPA患者5年死亡率高达≥50% [41]。最近，有研究提出CPA包括单纯性曲霉菌病，慢性空洞肺曲霉菌病（CCPA）和慢性坏死性肺曲霉菌病（CNPA）[40]，其中CCPA和CNPA在临床、放射学和组织学都存在部分重叠。Godet C等[42]利用聚类分析法中的层次聚类法对CAP进行表型研究，该研究并没有根据其临床综合表现、生物学和放射学特征来识别CPA患者的表型，而是纳入127例CPA患者进行回顾性分析，确定了慢性进行性肺曲霉菌病这一表型，此表型包括了CCPA和CNPA。目前，CAP的聚类分析研究较少，需加大样本量研究。
　　3展望
　　聚类分析法有助于对慢性肺部疾病进行表型分类，为制定个体化的精准治疗提供帮助。但从统计学意义到临床意义还有很长的一段距离，还需要更多的预后研究对聚类分析法的结果加以证实。聚类分析的结果存在一定的局限性，未来需进一步展开表型的验证研究，研究疾病的發生机制，以期寻找更加有效的治疗策略。 　　参考文献：
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　　收稿日期：2019-2-20;修回日期：2019-3-1
　　編辑/杜帆
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