慢性阻塞性肺疾病发病机制的研究

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　　摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）在全球的发病率不断地上升，在我国发病率以及死亡率也居高不下，临床对于COPD的研究有很多，包括预防、诊断以及治疗等方面，很大程度上提高了人们对于COPD的认知。但是，目前对于COPD的发病机制尚无明确定论，公认的主要为炎症、蛋白酶-抗蛋白酶失衡以及氧化-抗氧化失衡这三种学说，但是近几年来，研究者在这三种发病机制有了更深的研究，也发现了新的可能的发病机制，本文将对此进行阐述，为COPD的诊治提供理论参考。
　　关键词：慢性阻塞性肺疾病;COPD;呼吸系统;发病机制
　　中图分类号：R563                                    文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.018
　　文章编号：1006-1959（2019）10-0050-03
　　Abstract：The incidence of chronic obstructive pulmonary disease （COPD） is increasing globally， and the incidence and mortality in China are also high. There are many clinical studies on COPD， including prevention， diagnosis and treatment. Increased awareness of COPD. However， there is no clear-cutting theory about the pathogenesis of COPD. It is generally recognized as the three theories of inflammation， protease-antiprotease imbalance and oxidative-antioxidative imbalance. However， in recent years， researchers have had these three pathogenesis mechanisms. Deeper research has also discovered new possible pathogenesis， which will be elaborated in this paper to provide a theoretical reference for the diagnosis and treatment of COPD.
　　Key words：Chronic obstructive pulmonary disease;COPD;Respiratory system;Pathogenesis
　　慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常见的呼吸道慢性疾病，严重时可发展为肺心病和呼吸衰竭等较严重的疾病。据统计，全球约有2.1亿COPD患者，在40岁以上人群的发病率高达9%，是全世界呼吸系统发病率和死亡率的主要原因，预计到2020年它将成为第3大死亡原因和第5大致残原因，在我国其发病率也呈逐年上升之势，已成为危害我国人民健康的第3大疾病[1]。为了更好地治疗COPD患者，研究人员对COPD做了大量的研究，主要包括发病的诱因、发病的机制、疾病的诊治以及预防等[2]。其发病机制目前所公认的主要有以下几种：气道和肺部炎症、蛋白酶-抗蛋白酶失衡以及氧化-抗氧化失衡，近年随着对发病机制的研究的深入，研究者也有了新的发现，提出了新的发病机制，本文将对COPD的发病机制进行论述。
　　1炎症机制
　　研究发现，免疫系统在COPD的发病机制中起着关键作用，免疫细胞（中性粒细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞）的重复和进行性激活是这种慢性炎症的发病的原因之一[3]。但是COPD是一种很复杂的炎症疾病，其发病涉及多种炎症和结构细胞，目前已知的炎性因子主要有以下几种。
　　1.1 C反应蛋白（CRP）   CRP是由肝产生的一种急性时相反应蛋白，正常情况下人体内浓度较低，但是当人体处于急性炎症阶段时，其在血清中的浓度会迅速上升，同时随人体炎症的逐渐消失，其在血清的中的水平也快速降低，能够快速的反映出患者体内炎症的变化，临床常用来检测COPD炎症反应的分期，还可以作为衡量治疗效果的指标之一[4]。研究发现CRP与COPD的有很密切的关系，刘东兰等[5]以128例COPD 患者为研究对象，按病情分为3组，分别测定3组 CRP以及IL-6的含量，发现CRP以及IL-6在COPD急性加重期组、稳定期组以及健康受试者的水平，两两比较差异具有统计学意义，说明随着COPD病情的变化，血清中CRP的浓度也发生了，从而推断出CPR可能参与了COPD疾病的炎症反应，可能是COPD的发病炎症因子之一。
　　1.2降钙素原（PCT）  PCT主要由人体的甲状腺C细胞产生，当人体受到细菌感染，细胞内的毒素刺激甲状腺细胞，促进了PCT的释放、合成加以促进。PCT作为对炎性感染的血清学指标之一，临床上常根据其水平，再结合患者的症状，将PCT作为使用抗感染药物的标志之一[6]。但是随着对PCT研究的深入，发现其与COPD的发病有着密切的关系。李郝等[7]将50例COPD急性加重期患者的临床资料与同期体检的正常健康人相比较，发现COPD急性加重期患者血清PCT显著高于正常健康人，初步推断COPD的患者在急性加重期可能出现了细菌的感染，加上炎症的影响，共同引起了PCT的升高，其中具体的机制还待进一步深入，总之PCT与COPD的病情有密切的关系。 　　1.3白细胞介素（IL）  COPD的发病以及发展的整个过程中，有许多特异性的白细胞介素家族成员参与，不管是COPD的不同的时段、不同的发病部位，它们都相互作用，密不可分，共同引起患者气道的炎症损伤及重塑，目前研究较多的白细胞介素主要为 IL-1、IL-6、IL-8以及IL-17等[8，9]。
　　其中IL-6以及IL-8 可以趋化并激活中性粒细胞，诱导炎症介质的释放而加重气道炎症，从而诱发COPD的发病，高云等[10]通过对60例COPD患者血清的测定，发现血清中IL-8 水平与COPD患者病情的发生以及发展存在一定的联系，从而推断两者有着密切的关系。Ghobadi H等[11]选择82例稳定期COPD患者作为研究对象，测量血清IL-6水平，发现患者血清中IL-6水平越高，其疾病严重程度越重，推断出IL-6与COPD的发病以及病情的转变有一定的关系。
　　IL-17为很多炎症因子的起始因子，主要通过诱导IL-6和IL-8等炎症因子的释放，从而诱导呼吸道的中性粒细胞的激活，从而在呼吸道炎症中发挥作用，对于IL-17诱导COPD的发病机制，常常与IL-6或者是IL-8联合起来。最新研究发现IL-33可以促进T辅助（Th2）免疫和全身性炎症，已经报道高IL-33水平与肺组织学变化有关，阻断IL-33通路可减轻气道炎症，缓解症状。为了研究IL-33与COPD的关系，Kim SW等[12]选择了韩国15个COPD中心的307例确诊为稳定期的COPD的患者，通过酶联免疫吸附测定法测量血浆IL-33水平，研究发现IL-33的表达在大多数患者中非常低，说明IL-33的表达在COPD的发病机制中发挥重要作用。
　　1.4其他  与COPD发病相关的炎性因子的研究还有很多，例如肿瘤坏死因子、血小板激活因子、生长因子以及内皮缩血管肽类等。
　　2蛋白酶-抗蛋白酶失衡机制
　　COPD中的慢性炎症反应与蛋白酶-抗蛋白酶之间的不平衡有很大的关系，是公认的发病机制之一。相关蛋白酶负责对肺实质的破坏，主要包括组织重塑和修复，而抗蛋白酶通过与血清基质金属蛋白酶-9结合并抑制其酶活性而发挥保护作用。最近的证据表明，过量的蛋白水解活性超过肺的抑制能力导致实质破坏和肺气肿的发展，从而导致COPD的发病[13]。王嘉等[14]以56例COPD患者和21位健康者为研究对象，采用酶联免疫吸附法检测两组血清中的血清中性粒细胞弹性蛋白酶、α1-抗胰蛋白酶、基质金属蛋白酶-9和组织型金属蛋白酶抑制物-1的水平，结果显示COPD患者的血清中性粒细胞弹性蛋白酶水平升高以及α1-抗胰蛋白酶活性下降及含量相对不足，从而推断出这两个蛋白酶造成蛋白酶-抗蛋白酶系统的失衡，最终导致COPD的发生。
　　3氧化应激机制
　　正常情况下，人体的氧化与抗氧化系统是保持动态平衡的，但是当这种平衡被打破，人体就会出现氧化应激，主要发生在COPD急性加重期。此时人体氧化应激水平增加，氧化应激会不同程度地损伤肺组织，例如直接损伤气道上皮、纤毛和肺实质等，使得气道和肺实质炎性物质渗出增多，这时炎症细胞的激活又能反过来增加内源性氧化物释放，内外源性氧化物互相刺激，共同作用肺部，进而加重COPD患者的临床症状[15]。李秀娟等[16]以COPD 模型小鼠对研究对象，随机分为空白组、模型组、全真一气汤剂量的药物组以及多糖组，研究结果证实了多糖作为全真一气汤的有效成分可以通过改善COPD氧化应激失衡，来改善COPD小鼠的症状，间接说明了氧化应激机制是COPD发病的机制之一，在对于其治疗，也可以从这个方面考虑。蒋雪莲等[17]以200例COPD稳定期患者和100例体检健康者为研究对象，通过检测两组血清中的血清氧化应激反应标志物，发现COPD患者的血清氧化应激反应标志物的水平异常升高，从而说明了氧化应激在COPD的发病过程中起了重要作用。
　　4肌肉功能障碍
　　在COPD患者中可以观察到的呼吸和或肢体肌肉功能障碍与其疾病预后有关，而非传统意义上认为的肺功能，肌肉功能障碍是由患者局部和全身因素的相互作用引起的，研究者认为香烟烟雾、全身炎症、营养异常以及药物和合并症等因素通过诱导COPD患者的生物学现象来改变肌肉的表型，从而诱发COPD[18]。為了证实这一观点，Maltais F等[19]通过对COPD的相关文献的查阅以及对COPD患者肢体肌肉结构改变程度和性质进行研究，发现COPD患者的肢体肌肉功能障碍会影响着临床表现，也会影响该疾病的治疗，甚至一些与COPD相关的并发症可以通过运动训练来治疗，说明了肢体肌肉功能障碍，可能是其发病的机制之一;Gea J等[20]进一步研究发现COPD的发病因素诱导COPD的发生的同时，也改变了其肌肉的结构，COPD患者的呼吸肌以及骨骼都显示出氧化应激，损伤迹象和表观遗传变化，出现了纤维萎缩、炎症细胞数量增加、再生能力改变、细胞凋亡和自噬的迹象，特别是体重减轻的COPD患者，再次说明了COPD与肌肉功能障碍有关，但是完全阐明与COPD肌肉功能障碍有关的靶生物学机制的具体作用仍需要继续努力。
　　5肺中的微生物
　　肺是一个复杂的微生态系统，肺中的微生物组是存在于支气管树和实质组织中的活的和不存活的微生物群的集合，对人体健康很重要。Wang L等[21]通过对COPD肺微生物组或肺微生物组的论文的统计以及分析，发现在COPD恶化期间，微生物群也存在动态变化，从而推断出肺微生物组可通过操纵炎症和或免疫过程促成COPD的发病机理。Huang YJ等[22]以60例COPD患者为研究对象，采集了四个阶段的60个痰样本进行了观察，发现在急性发作之前、之中和之后以及使用抗生素治疗后，患者四个阶段的气道微生物群存在差异（P<0.05），其中许多微生物群在加重和治疗后的差异较明显（P<0.05），从而推断出微生物不仅可以用于衡量抗生素有效性的指标之一，还可能与COPD的发病有一定的关系，但是明确两者之间的关系还有待于进一步的研究。 　　6总结
　　随着研究的不断深入，研究者结合多个学科，对COPD的发病机制进行了探索性研究，在已知的发病机制的基础上，还发现了新的机制，对于COPD的发病机制的了解越来越多。尽管到目前为止，其确切机制尚不清楚，但是随着相关研究的开展及科研水平的提高，可以对此病的发病机制会有一个明确且科学的认识。加深对COPD发病机制的研究，是为了更有效地治疗该病，减少COPD患者的痛苦以及经济负担，提高患者生活质量。
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　　收稿日期：2019-1-22;修回日期：2019-3-7
　　編辑/肖婷婷
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