阿尔茨海默病新药的临床实验研究

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　　摘要：痴呆是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性智能损害综合症，属于慢性进展性疾病，严重影响患者的生活质量。导致痴呆的疾病中阿尔茨海默病（AD）占3/4，其余还包括血管性痴呆（VaD）、混合型痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆等。AD已成为影响我国经济社会发展的重大公共卫生健康问题和社会问题，但目前为止，获得批准治疗AD的药物只有胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂两类，这些药物只能控制症状，而无法达到疾病修饰治疗（DMT）的效果。此外，国外最近十年被批准进行的AD临床实验较少，且失败率较高，目前尚未开发出具有DMT效果的AD治疗药物。本文从AD相关的神经退行性病理变化、AD相关临床实验研究作一综述，为开发新的AD治疗靶点提供参考依据。
　　关键词：阿尔茨海默病;β淀粉样蛋白;Tau蛋白;Aβ单克隆抗体
　　中图分类号：R749.1+6                              文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.014
　　文章编号：1006-1959（2020）02-0050-03
　　Abstract：Dementia is an acquired mental impairment syndrome with cognitive impairment as its core symptom. It is a chronic progressive disease that seriously affects the quality of life of patients. Alzheimer's disease （AD） accounts for 3/4 of the diseases that cause dementia. The rest also include vascular dementia （VaD）， mixed dementia， Lewy body dementia， frontotemporal dementia， and so on. AD has become a major public health health issue and social issue that affects China's economic and social development， but so far， the only drugs approved for treating AD are cholinesterase inhibitors and NMDA receptor antagonists. These drugs can only control symptoms ， And can not achieve the effect of disease modification treatment （DMT）. In addition， few AD clinical trials have been approved in foreign countries in the last ten years， and the failure rate is high. At present， no AD treatment drug with DMT effect has been developed. This article reviews the AD-related neurodegenerative pathological changes and AD-related clinical experimental research， and provides a reference basis for the development of new AD treatment targets.
　　Key words：Alzheimer's disease;β amyloid;Tau protein;Aβ monoclonal antibody
　　癡呆（dementia）的症状特点是包括记忆、语言、执行和视空间功能、人格、行为等，2个及以上认知功能进展性的衰退，如血管性痴呆病、帕金森病等，其中阿尔茨海默病（AD）是目前为止最常见的痴呆原因，占痴呆患者的80%[1，2]，其已成为影响经济和社会发展的重大公共卫生健康问题和社会问题[3]。截止到2019年2月，美国FDA一共批准了132种治疗AD药物的临床实验，其中有28种药物处于Ⅲ期临床实验阶段，有74种药物处于Ⅱ期临床实验阶段，有30种处于Ⅰ期临床实验阶段[4]。这些药物包括小分子化学药物以及生物制剂，是目前可用于治疗AD的最好药物，但总体上这些药物的平均疗效有限，且也无法改变潜在的神经退行性变的过程。而正在研发的AD治疗药物作用靶点主要针对导致病理变化的病因，也有针对其他靶点的治疗，包括神经保护、抗神经炎症反应、干预代谢、增强认知功能、治疗神经精神症状等。以病理变化的上游阶段作为治疗靶点，已经成为关注的焦点。本文通过对AD相关的神经退行性病理变化及目前治疗现状作一综述，以期深刻理解AD的病理变化，为下一步开发新的AD治疗靶点提供一些启示。
　　1 AD相关的神经退行性病理变化
　　1.1淀粉样蛋白瀑布效应假说  AD的淀粉样蛋白假说的中心就是淀粉样蛋白前体（APP）代谢异常，导致Aβ产生。分泌酶裂解APP过程异常，特别是γ和β分泌酶基因突变，也可导致异常产物Aβ出现[5]。Aβ能够激活瀑布效应，导致突触损伤和神经元死亡，最终出现AD的特征病理学改变，即淀粉样斑块和由大量过度磷酸化Tau蛋白组成的神经元纤维缠结（NFT），这些病理学变化最终可导致神经退行性变[6]。 　　1.2 Tau蛋白假说  Tau蛋白是一种在神经元中表达的蛋白，正常的功能是稳定细胞骨架中的微管。Tau蛋白过度磷酸化会出现沉积，形成NFT，并在神经细胞中大量聚集，而后NFT和细胞内的蛋白异常结合，阻碍蛋白的正常生理功能。研究发现[7]，Aβ聚集后会启动Tau蛋白过度磷酸化。此外，有证据表明[8]，毒性Tau蛋白会通过反馈机制增加Aβ产生。
　　1.3胆碱能假说  在20世纪70年代，AD的首次突破就是证实AD患者大脑中胆碱能神经元缺陷，其主要是由乙酰胆碱转移酶功能缺陷所致;同时研究发现，乙酰胆碱在记忆和学习中起关键作用，从而提出了AD胆碱能假说，并开发出增加胆碱能活性治疗AD的方案[9]。胆碱能活性降低是神经退行性变的末期阶段特征，胆碱酯酶抑制剂可以阻断胆碱酯酶的作用，从而阻止乙酰胆碱在突触间隙被降解，增强胆碱能神经元的传递。
　　1.4兴奋毒性  兴奋毒性定义为谷氨酸盐神经递质过量或者是NMDA受体过度激活，在AD神经元缺失发展中具有重要作用。神经元兴奋毒性最终引起大量钙离子流入细胞内，导致神经元死亡。有研究认为[10]，胆碱能神经元缺失受到此过程影响。
　　AD发病相关的其他机制还包括氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症反应、血管疾病、突触功能障碍、糖代谢紊乱等，尚未开发出相关的药物，针对这些靶点的治疗方案，多处于临床实验阶段。目前治疗AD的药物可以分为两类，第一类胆碱酯酶抑制剂，代表药物是多奈哌齐，卡巴拉汀和加兰它敏，可以用于任何阶段的AD痴呆;第二类NMDA受体拮抗剂，代表药物是美金刚，被批准用于中-重度AD痴呆。在病程的合适阶段使用这些药物，可增加患者及照料人员的生活质量，但是无法改变疾病进展或者是认知功能衰退的速度。
　　2 AD的相关临床实验
　　2.1抗淀粉样蛋白治疗  根据淀粉样蛋白瀑布假说，AD最早的表现是毒性老年斑块，Aβ是老年斑块形成的始动因子，也是老年斑块核中的核心成分，研究发现[11]，在AD痴呆症状出现前20年就已经出现了Aβ。有研究发现[12]，Aβ诱发Tau蛋白过度磷酸化，然后通过微管运输的方式，将P-Tau传播至临近的神经元，最终导致大量神经元死亡。采用这种原理开发的一类药物就是Aβ单克隆抗体（被动免疫疗法）。最近，国外备受瞩目的几项临床实验正在进行中，这些药物总体上有3种不同的作用靶点，分别为直接拮抗Aβ的单克隆抗或是作用于APP裂解的β或γ分泌酶。
　　2.1.1 Aβ单克隆抗体  Bapineuzumab是一种Aβ的单克隆抗体，于2007～2012年进行了Ⅲ期临床实验，用于治疗轻到中度的AD患者，在ApoEε4携带者中可以降低淀粉样蛋白聚集率。尽管开始时制定的治疗目标是改善认知或者执行功能，但却无法证实该药物有任何疗效。另外一种单克隆抗体Solanezumab在2012年完成兩项Ⅲ期临床实验，用于治疗轻到中度的AD患者，但无法达到预设的治疗终点。Honig LS等[13]研究显示，单克隆抗体Solanezumab治疗患有较轻症状的AD患者，可轻微改善患者认知功能;随后的延长研究中，对之前使用安慰剂的患者改用单克隆抗体Solanezumab，结果显示两组患者认知功能评分的差异持续了2年左右，提示其疗效有限，且单克隆抗体Solanezumab只是在安慰剂对照阶段具有潜在的改善疾病的疗效;其第三阶段研究已经于2019年完成，对AD所致轻度认知障碍患者（MMSE评分20～26）使用单克隆抗体Solanezumab，结果显示两组患者在认知功能疗效方面无显著差异。Aducanumab是最新的Aβ单克隆抗体临床实验，在亚临床和轻度AD患者中已经获得出较好的效果。Budd Haeberlein S等[14]研究通过对165例亚临床和轻度AD患者中进行了Ⅰ期临床实验，结果证实药物以剂量依赖的方式降低大脑中的Aβ，随访1年后进行简易精神状态评测（MMSE）和临床痴呆评分，其结果同样显示以剂量依赖的方式减缓上述评分衰退，Ⅲ期临床实验即将展开。
　　2.1.2 β分泌酶  降低大脑Aβ斑块含量的方法是抑制裂解APP产生Aβ的酶。目前，正在开发多种药物针对β分泌酶（BACE1），这是一种产生Aβ必不可少的一种酶。早期的BACE1抑制剂在临床实验中没有获得有意义的结果，但Kennedy ME等[15]研究中药物Verubecestat其可使大脑Aβ水平降低40倍，且在早期的临床实验中显示出良好的安全性。Jacobsen H等[16]联合使用Aβ单克隆抗体和BACE1抑制剂的实验中发现，其可显著降低淀粉样转基因小鼠体内的Aβ含量。目前在人体上进行的联合疗法实验尚未开展，很多专家相信使用联合疗法可以清除Aβ，并最终取得AD治疗的成功[17]。
　　2.1.3 γ分泌酶  Semagacestat是一种小分子量的γ分泌酶抑制剂，其临床Ⅲ期实验有超过3000例的患者参与，相较于对照组，治疗组认知功能并没有改善，且在较高剂量组中出现了认知功能恶化的现象，因此该项实验于2010年已经终止。Tarenflurbil是由NSAID类药物氟比洛芬衍生开发的新药，主要通过调节γ分泌酶降低Aβ水平。但在临床Ⅲ期实验中，相比对照组，治疗组在认知和执行功能的改善方面仍没有效果。
　　2.2 Tau蛋白靶点治疗  过度磷酸化的Tau蛋白（P-Tau）是AD的病理特征神经元纤维缠结的主要组成成分，很可能是AD症状的直接病因。目前，降低Tau蛋白的药物也在研发中，临床实验包括阻断过度磷酸化，靶向稳定微管和抑制Tau蛋白聚集。
　　锂盐和丙戊酸盐可能通过抑制Tau蛋白磷酸化而起作用。一项Tau蛋白聚集抑制剂Methylthioninium的Ⅱ期临床实验通过对轻度和中度AD患者中进行50周治疗，结果证实患者的认知功能从治疗中获益，正计划进行Ⅲ期临床实验[18]。很多不同的Tau蛋白疫苗在动物模型实验中显示出较高的安全性和有效性，Novak P等[19]研究采用抗Tau蛋白药物治疗AD患者，结果显示其在首次人体试验中具有良好的安全性和免疫原性。针对Tau蛋白的其他多项早期实验在同时进行中，结果尚未公布。 　　干擾AD发病基因或者是AD相关的mRNA的靶向治疗策略是一种治疗AD的新方法。反义寡核苷酸是一种长度范围在18～30个碱基对的多聚核苷酸，可以调节靶点mRNA的表达过程。反义寡核苷酸作用的靶位取决于目标mRNA的碱基序列。通过设计合成特异性结合Tau蛋白mRNA的反义寡核苷酸，靶向降低Tau蛋白相关基因的表达丰度，可以对AD起到治疗作用。目前基于干扰RNA原理开发的一种反义寡核苷酸药物，正在进行Ⅱ期临床实验，预计于2020年完成。
　　2.3神经元回路  对于一些以Aβ作为靶点的药物大型临床实验的失败，其可能与异常的Aβ蛋白和AD发病有关，但是临床症状的进展更可能是由于神经元网络的障碍所致。γ波是一种高频率的脑电波，与整个大脑中神经元间的信号传递有关。Iaccarino HF等[20]研究发现，在AD大鼠模型中用γ波刺激可以降低大脑中Aβ沉积，改善AD大鼠的记忆功能，该实验采用的是非侵入性的40 Hz光刺激，是一种可以兴奋大鼠皮质欲望区的波段;该种方法同时在进行小规模的早期临床实验，通过对AD患者采用视觉和听觉刺激，但研究结果尚未公布。
　　3总结
　　AD是最常见的痴呆类型，其患病率及致残率高、病程长，医疗花费较高，给家庭和社会带来沉重的经济负担。以淀粉样蛋白瀑布效应假说、Tau蛋白假说、胆碱能假说、兴奋毒性的AD神经退行性病理变化为主的靶向治疗已成为临床研究的重点及热点。但目前可用的药物其疗效相对有限，因此需要开发出新的AD治疗药物。Aβ及Tau蛋白在AD的发生发展过程中具有重要作用，关于抗淀粉样蛋白治疗、Tau蛋白靶点治疗及神经元回路治疗的研究正在临床实验中，有望具有DMT疗效，但是实验结果仍需要谨慎对待，其实验旨在为AD治疗提供方向。
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　　收稿日期：2019-10-19;修回日期：2019-10-27
　　編辑/杜帆
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