乌地那非的合成方法研究

来源:用户上传      作者:

　　摘      要：乌地那非（udenafil）被证明对治疗男性勃起功能障碍有很大帮助。设计了一种乌地那非的新型人工合成方法，以2-丙氧基苯甲酸为原料，经过取代、酰基化2部反应生成中间体（2），中间体2经消去、磺化反应生成中间体（4），最后中间体4与2-（2-氨基乙基）-1-甲基吡咯烷发生磺酰胺化反应生成目标产物乌地那非。结果目标化合物的总收率为29.3%，其结构经1H NMR谱和MS谱确证，纯度经HPLC测定达99.1%。
　　关  键  词：合成;乌地那非;2-丙氧基苯甲酸
　　中图分类号：R 914      文献标识码： A       文章编号： 1671-0460（2020）05-0762-04
　　Abstract： Udenafil is beneficial to the treatment of erectile dysfunction. In this study， a new synthesis method of Udenafil was designed. Intermediate （2） was synthesized from 2-propoxy benzoic acid by substitution and acylation. Then intermediate （4） was synthesized from intermediate （2） by elimination and sulfonation reactions. Finally， the intermediate （4） and 2-（2-aminoethyl）-1-methylpyrrolidine reacted to synthesize the target product （Udenafil）. The total yield of Udenafil was 29.3%. The structure of Udenafil was confirmed by 1H NMR and MS. The purity of Udenafil was 99.1%.
　　Key words： Synthesis; Udenafil; 2-propoxy benzoic acid
　　随着社会经济的快速发展，人们的生活压力也越来越大，由于各方面原因，患有勃起功能障碍的男性也越来越多，其严重影响了男性的身体和心理健康[1]。西地那非（万艾可）化学名为1-[4-乙氧基-3-（6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1氢-吡唑并[4，3d]嘧啶-5-基）苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐，其发明很大程度改善了男性勃起功能障碍疾病，但由于其昂贵的价格导致目前市场上假冒及仿制药品横行，往往导致很多不良事件甚至死亡，因此，出现了很多关于其替代药的研究[2，3]。
　　乌地那非（Udenafil）化学名为3-（6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基）-N-[2-（1-甲基-2-吡咯烷基）乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺（图1），是泌尿学领域新引进的一种药物，它属于一类称为磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制剂的药物，用于治疗勃起功能障碍[4，5]。由于其药效快，耐受性好，使用方便（口服即可），目前已在韩国被批准使用[6，7]。关于乌地那非其他方面作用的研究也很多。相关研究显示其对治疗肺动脉高血压也有一定效
　　果[8，9]。有关研究表明乌地那非能刺激脂肪源性干细胞而促进头发生长[10]。成功合成乌地那非对研究其作用机理，进一步改善药品质量有着巨大的意义。然而，目前有關文献大多是关于其药理方面的研究，鲜有其合成的报告，因此研究其合成工艺有着巨大的意义。
　　1  合成路线
　　在乌地那非类似物的合成过程中，文献[11]介绍了以2-丙氧基苯甲酸为原料，经过取代、酰基化反应生成中间体1-甲基-4-（2-丙氧基苯甲酰胺基）-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺（2），本文在参考该文献基础上，在酰基化反应过程中加入了新型高效催化剂4-二甲氨基吡啶（DMAP），来提高反应速率，缩短反应时间[12]。文献[13]则以邻乙氧基苯甲酰氯为原料经缩合、环合、氯磺化、磺酰胺化、成盐得到乌地那非类似物，本文为了使产物纯度更高，在目标产物乌地那非合成的最后一步，在参考相关文献[14]基础上，尝试使用了不同的溶剂进行重结晶。
　　文献[13，15]报道了乌地那非类似物的合成路线。本文作者在参考相关文献的基础上设计并探索了一条经过5步反应合成乌地那非的路线（图2）。
　　以2-丙氧基苯甲酸为原料，经过亚硫酰氯取代生成中间体2-丙氧基苯甲酰氯（1）;中间体1与4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺发生酰基化反应生成中间体1-甲基-4-（2-丙氧基苯甲酰胺基）-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺（2）[11];中间体2在碱性条件下环合生成中间体1-甲基-5-（2-丙氧基苯基）-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮中间体（3）[16];中间体3与氯磺酸发生氯磺化反应生成中间体3-（1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基）-4-丙氧基苯磺酰氯（4）[17];最后中间体4与2-（2-氨基乙基）-1-甲基吡咯烷发生磺酰胺化反应生成目标产物乌地那非。该反应路线相比于其他文献，反应步骤减少，简化了实验操作和减少了资源消耗，且反应条件温和，反应原料简单易得。
　　2  实验部分
　　2.1  仪器与试剂
　　1H NMR采用Bruker ARX-300型核磁共振波谱仪测定（CDCl3为溶剂，TMS为内标）。质谱采用Waters Quattro micro API三重四极杆串联质谱仪测定。液相色谱采用Agilent-1200型液相色谱仪（XDB-C18色谱柱，5 μm， 4.6 mm×150 mm ）。 　　所用溶剂均为分析纯， 使用时根据需要进一步干燥。
　　2.2  合成
　　2.2.1  2-丙氧基苯甲酰氯（1）的合成
　　氮气保护下，向50 mL圆底烧瓶中加入27 g（0.15 mol）的2-丙氧基苯甲酸，油浴至60 ℃。搅拌下滴加33 mL（0.45 mol）的亚硫酰氯，60 ℃下搅拌2 h。颜色由淡黄色变为淡紫色。薄层色谱TLC（展开剂：甲醇）跟踪，原料点消失，冷却至室温，蒸发除去多余的亚硫酰氯，得到中间体1： 淡紫色液体28.7 g，收率96.3%。
　　2.2.2  1-甲基-4-（2-丙氧基苯甲酰胺基）-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺（2）的合成
　　向烧瓶中加入120 mL二氯甲烷、0.048 g（0.39 mmol）的4-二甲氨基吡啶和7.64 g（75.5 mmol）三乙胺和6.89 g（37.8 mmol）的4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，冷却至0 ℃，缓慢滴加含中间体1 15 g（75.5 mmol）的二氯甲烷溶液（60 mL），约30 min加毕，室温搅拌0.5 h。TLC[展开剂：V（二氯甲烷）/V（甲醇）=19/1]跟踪，原料点消失。蒸干，粗品溶于二氯甲烷和甲醇（20∶1）混合溶液（360 mL），1 N HCl（250 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用200～300目的硅胶柱层析[洗脱剂：V（二氯甲烷）/V（甲醇）/V（三乙胺）=100/10/1]纯化得到中间体2： 淡粉色固体7.18 g，收率55.2%; 1H NMR（CDCl3， 300 MHz） δ： 0.95（t， 3H， J=15 Hz， CH3）， 1.07（t， 3H， J=15 Hz， CH3）， 1.61～1.71（m， 4H）， 1.87～1.99（m， 2H， CH2）， 2.53（t， 2H， J=15 Hz， CH2）， 4.07（s， 3H， NCH3）， 4.20（t， 2H， J=12 Hz， OCH2）， 7.05～7.16（m， 2H， Ar-H）， 7.51～7.57（m， 1H， Ar-H）， 8.26～8.30（m， 1H， Ar-H）， 9.47（brs， 1H， NH）。
　　2.2.3  1-甲基-5-（2-丙氧基苯基）-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮（3）的合成
　　将2.32 g（58 mmol）氢氧化钠和30%双氧水15 mL溶于90 mL水中，分5批加入中间体2 10 g（29 mmol），约20 min加毕，加入乙醇30 mL，回流3 h。TLC[展开剂：V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=4/6]跟踪，显示仍有50%的起始物质;加入30%过氧化氢7 mL，69 ℃下搅拌8 h，TLC跟踪，仍有约15%的起始物质;加入30%过氧化氢3 mL，69 ℃下搅拌2 h，TLC跟踪，原料点消失，冷却，蒸干。用2 N HCl（15 mL）处理，二氯甲烷萃取（30 mL×4）。合并有机相，饱和碳酸钠水溶液（15 mL×4）和饱和盐水（15 mL）依次洗涤。无水硫酸钠干燥，蒸干得到中间体3： 白色固体6.28 g，收率66.3%; 1H NMR（CDCl3， 300 MHz） δ： 1.06（t， J=15 Hz， 3H， CH3）， 1.17（t， 3H， J=15.0 Hz， CH3）， 1.82～2.07（m， 4H， 2×CH2）， 2.93（t， 2H， J=15.0 Hz， CH2）， 4.18（t， 2H， J=15.0 Hz， OCH2）， 4.27（s， 3H，NCH3）， 7.03（d， 1H， J=9.0 Hz， Ar-H）， 7.14（t， 1H， J=15.0 Hz， Ar-H）， 7.43～7.48（m， 1H， Ar-H）， 8.47～8.50（m， 1H， Ar-H）， 11.14（brs， 1H， NH）。
　　2.2.4  3-（1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基）-4-丙氧基苯磺酰氯（4）的合成
　　氮气保护条件下，冰浴，向50 mL的圆底烧瓶加入氯磺酸10 mL（155 mmol），分5批加入中间体3（5.0 g）（15 mmol），室温下搅拌8 h。取样品，冰水淬灭，二氯甲烷萃取。TLC[展开剂：V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=4/6]跟踪，原料点消失。将反应液滴入冰水（100 g）中，析出大量的白色固体，过滤干燥，得到中间体4： 白色固体5.77g，收率90.5%; 1H NMR（CDCl3， 300 MHz） δ： 1.22（s， 3H， CH3）， 1.27（s， 3H， CH3）， 1.75～1.89（m， 2H， CH2）， 2.01～2.15（m， 2H， CH2）， 2.42（s， 1H， NH）， 2.93（t， 2H， J=15.0 Hz， CH2）， 4.26（t， 2H， J=15.0 Hz， OCH2）， 4.28（s， 3H， NCH3）， 7.13（d， 1H， J=9.0 Hz， Ar-H）， 7.94～7.97（m， 1H， Ar-H）， 8.93（d， 1H， J=3.0 Hz， Ar-H）。
　　2.2.5  目标产物乌地那非的合成
　　将中间体4 （2 g）（4.7 mmol）粉碎，悬浮于80 mL无水乙醇中;加入含2-（2-氨基乙基）-1-甲基吡咯烷1.81 g（14.1 mmol）的无水乙醇（10 mL）和三乙胺（4 mL）溶液，室温下搅拌8 h，TLC[展开剂：V（二氯甲烷）/V（甲醇）=12/1]跟踪，原料点消失;过滤，用异丙醇重结晶3次，干燥得到目标产物乌地那非：白色固体2.23 g，收率91.8%; 1H NMR（CDCl3， 300 MHz） δ 1.01（t， 3H， J=15.0 Hz， CH3）， 1.19（t， 3H， J=15.0 Hz， CH3）， 2.33（s， 3H， NCH3）， 2.44（s， 1H， NH）， 2.93（t， 2H， J=15.0 Hz， CH2）， 4.24（t， 2H， J=21.0 Hz， OCH2）， 4.28（s， 3H， NCH3）， 7.13（d， 1H， J=9.0 Hz， Ar-H）， 7.94～7.97（m， 1H， Ar-H）， 8.92（d， 1H， J=3.0 Hz， Ar-H）。MS-EI，（m /z）： 517.2（MH+， 100）， 518.2 （32）， 539.2 （MNa+，28）。HPLC法（XDB-C18色谱柱;流动相： CH3OH/H2O=90/10;流速： 1 mL·min-1）检测保留时间为3.1 min，纯度为99.1%。 　　3  结果与讨论
　　在中间体2的合成过程中，本文使用高效催化剂4-二甲氨基吡啶（DMAP）来加快反应速度，使反应时间由文献11中的12 h缩短为1 h左右，极大地减少了反应时间，提高了生产效率，更适合于工业生产。在中间体3的合成过程中，本文分批加入中间体2和双氧水，使反应物充分反应，提高了中间体3的收率。我们也尝试过一次加入中间体2或一次加入双氧水参与反应，但这样产物收率均不高。可能由于中间体2无法与反应物混合均匀而无法充分反应或者双氧水因温度过高而分解进而反应缺少氧化剂导致。由于中间体4的合成过程中，容易生成可逆的副产物，本文分批加入中间体3，确保氯磺酸充足，促进了副产物转化为中间体4，使得其收率变高（90.5%）。在中间体4合成乌地那非的反应过程中，我们尝试使用过乙醇、丙酮、异丙醇等有机物重结晶，发现异丙醇效果最好，产物纯度达99.1%。
　　4  结 论
　　以2-丙氧基苯甲酸为原料，经过取代、酰基化2部反应生成中间体2，中间体2经消去、磺化2部反应生成中间体4，最后中间体4与2-（2-氨基乙基）-1-甲基吡咯烷发生磺酰胺化反应生成目标产物乌地那非。其结构经1H NMR谱和MS谱确证，纯度经HPLC测定达99.1%，总收率为29.3%。该反应路线反应条件温和，原料简单易得，适合于工业生产。
　　参考文献：
　　[1]李路，刘继红，白剑，等. 勃起功能障碍的研究进展——第25届欧洲泌尿外科学会年会会议纪要[J].中国男科学杂志，2010，24（08）：59-62.
　　[2]张启明，尹华，黄海伟，等. 检查中药中非法掺入枸橼酸西地那非的方法研究[J].药物分析杂志，2002，22（4）：315-317.
　　[3]郭应禄，朱积川，潘天明，等. 口服西地那非治疗勃起功能障碍疗效和安全性的临床研究[J].中华泌尿外科杂志，2001，22（7）：389-394.
　　[4]PAICK J S， KIM S W， YANG D Y， et al. The efficacy and safety of udenafil， a new selective phosphodiesterase type 5 inhibitor， in patients with erectile dysfunction[J]. The Journal of Sexual Medicine， 2008， 5（4）： 946-953.
　　[5]HAK M K， WOONG K S， GEON M D， et al. A phase 3 study to evaluate the 1-year efficacy and safety of udenafil 75 mg once daily in patients with erectile dysfunction[J]. The Journal of Sexual Medicine，2016，13（8）：1263-1269.
　　[6]GU K S， JONG K J. Udenafil： efficacy and tolerability in the management of erectile dysfunction[J]. Therapeutic Advances in Urology， 2013，5（2）：101-110.
　　[7]KIM B H，LIM S H， CHUNG J Y， et al. Safety， tolerability and pharmacokinetics of udenafil， a novel PDE-5 inhibitor， in healthy young Korean subjects[J]. British Journal of Clinical Pharmacology， 2008， 65（6）：848-854.
　　[8]YOON K H， HUN K K. Udenafil as a therapeutic option for pulmonary arterial hypertension[J]. Korean Circulation Journal， 2019， 49（4）： 361-362.
　　[9]CHANG H J， SHINJEONG S， CHANG S A， et al. Efficacy and safety of udenafil for the treatment of pulmonary arterial hypertension： a placebo-controlled， double-blind， phase IIb clinical trial[J]. Clinical Therapeutics， 2019， 41（8）： 1499-1507.
　　[10]NAHYUN C， JONG H S. Udenafil induces the hair growth effect of adipose-derived stem cells[J]. Biomolecules & Therapeutics， 2019， 27（4）： 404-413.
　　[11]帥放文，黄祖云，王向峰，等. 西地那非类似物的合成[J].合成化学，2016，24（05）：454-460.
　　[12]孙继国，周自成，夏玲远. 4-二甲氨基吡啶（DMAP）在医药合成中的应用[J].沧州师范学院学报，2014，30（01）：49-53.
　　[13]徐莉莉，汪海洋，孔意，等. 枸橼酸西地那非及关键中间体合成工艺的改进[J].药学研究，2017，36（10）：618-620.
　　[14]沈莉，琚振闯，王顺强，等. 重结晶法提纯ADC发泡剂副产十水碳酸钠的试验研究[J].当代化工，2013，42（11）：1525-1527.
　　[15]戴惠芳，王红华，熊方均，等. 西地那非合成路线图解[J].中国医药工业杂志，2010，41（12）：948-951.
　　[16]张明光，夏正君，马堰启，等. 西地那非有关物质的合成[J].中国医药工业杂志， 2013， 44（09）：848-853.
　　[17]RAGHAVA R A V， SRINIVAS G， TAKAHINAMOORTHY C， et al. A facile， improved synthesis of sildenafil and its analogues[J]. Scientia Pharmaceutica， 2015， 84（3）： 447-455.
转载注明来源:https://www.xzbu.com/1/view-15298624.htm