平面手性催化剂的合成研究
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摘 要
从商业化的（R）-4，12-二溴[2.2]对环芳烷出发，经过Suzuki偶联反应、脱甲基化反应、磷酸化反应三步合成了新型面手性磷酸酯，总收率达到了78.1%。目标产物的结构经过熔点、核磁共振氢谱、碳谱、质谱等表征手段得到确证。
关键词
對环芳烷;面手性;磷酸酯;合成
中图分类号： O622 文献标识码： A
DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2020.07.061
Clam和Allinger于1955年首次报道了[2.2]对环丙烷平面手性衍生物的合成[1]。然而，人们经历了40多年的时间才认识到平面手性衍生物结构在立体选择性合成中的潜力，平面手性配体主要包括二茂铁类、羰基金属络合物类以及[2.2]对环芳烷类等。近年来，平面手性配体作为一类独特而重要的配体在不对称催化反应中得到了广泛的应用，特别是[2.2]对环芳烷类配体取得了一些较好的成果[2-5]。
[2.2]对环芳烷类配体与二茂铁或羰基金属络合物类平面手性化合物相比，具有以下特点：（1）二茂铁或羰基金属络合物中必须至少引入两个不同的取代基才能形成平面手性，而[2.2]对环芳烷类配体在其骨架的苯环上引入一个取代基即可形成平面手性;（2）[2.2]对环芳烷类配体的基本骨架对光、热、酸、碱、氧化剂以及还原剂等具有很高的化学稳定性;（3）[2.2]对环芳烷类配体不易消旋;（4）由于受分子张力限制，[2.2]对环芳烷具有较高的刚性。同时，由于[2.2]对环芳烷骨架的一个苯环的对映面被分子中另一苯环所屏蔽，使得手性[2.2]对环芳烷化合物在参与反应时同样有可能提供有效的不对称环境，从而能得到较好的不对称催化效果。这些无疑为[2.2]对环芳烷类平面手性配体在不对称催化反应中的应用展现了良好的发展前景。
我们以（R）-4，12-二溴[2.2]对环芳烷出发，经过Suzuki偶联反应、脱甲基化反应、磷酸化反应合成得到新型面手性磷酸酯（Scheme 1），旨在希望这类新催化剂或配体在不对称Diels-Alder反应、不对称Biginelli反应、不对称Mannich反应、不对称氢化反应、不对称C-H键活化反应等领域有广泛的应用。
1 实验部分
1.1 试剂及仪器
熔点用YANACO显微熔点仪测定。核磁共振谱在中科牛津WNMR-I-400M型核磁共振波谱仪上测定，1H NMR化学位移采用TMS（δ=0）定标，13C NMR化学位移采用CDCl3（δ=77.0）定标。质谱在Agilent Technologies 6460 Triple Quad LC/MS 测定。有机反应用薄层硅胶版（TLC）跟踪，紫外灯检测。试剂均为市售分析纯或工业级。
1.2 实验方法
1.2.1 化合物2的合成
在氮气氛围下，向1L三口圆底烧瓶中依次加入（R）-4，12-二溴[2.2]对环芳烷1（20mmol）、3-甲氧基硼酸（44mmol）、Pd（PPh3）4（2.0mmol）和Na2CO3（80mmol），再加入0.3L DMSO/H2O（V/V=10/1）混合溶剂。反应液在90℃油浴下搅拌反应6小时，TLC监测终点后，将反应液降至室温，加入500mL水稀释。用CH2Cl2萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤1次，水洗涤2次，无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，得到白色固体产物2，产率83%，可用于直接下一步反应。
m.p.195-196℃;1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7.32-7.23（m，2H），6.97（d，J=7.2Hz，2H），6.85-6.79（m，2H），6.75-6.66（m，4H），6.62（d，J=7.2Hz，2H），3.56（s，6H），3.53-3.47（m，2H），3.20-3.03（m，2H），3.00-2.85（m，2H）， 2.83-2.70（m，2H）ppm;13C NMR（101MHz，CDCl3）δ159.72， 142.77，140.17，139.72，137.06，135.54，132.26，130.19，129.27，121.82，113.54，113.13，54.86，34.58，34.34ppm;MS C30H26Br2O2（[M+H]+）：m/z579。
1.2.2 化合物3的合成
在氮气氛围下，向500mL三口圆底烧瓶中加入化合物2（15mmol），加入100mL干燥的CH2Cl2溶解澄清。将反应瓶置于冰浴，一段时间后，缓慢滴加BBr3（1Min CH2Cl2，150mmol）。之后将反应液升至室温，搅拌反应5小时。TLC监测反应终点后，逐滴向反应液中加入饱和NaHCO3，淬灭反应，反应液由棕色变为无色。用二氯甲烷萃取三次（3×500mL），合并有机相，饱和食盐水洗涤1次，无水Na2SO4干燥，除去溶剂，得到白色固体产物3，收率99% ，可用于直接下一步反应。
m.p.158-159℃;1HNMR（400MHz，CDCl3）δ7.30-7.25（m，2H），6.99（d，J=7.8Hz，2H），6.87-6.80（m，2H），6.72（d，J=7.3Hz，2H），6.63（d，J=7.5Hz，4H），5.04（s，2H），3.68-3.45（m，2H），3.10-2.95（m，4H），2.85-2.75（m，2H）ppm;13CNMR（101MHz，CDCl3）δ154.47，141.66，138.71，138.56，136.02，134.46，131.48，128.85，128.52，121.16，115.04，112.50，33.53，33.22ppm;MS[C28H22Br2O2]+（[M+H]+）：m/z551。 1.2.3 化合物4的合成
在氮气氛围下，室温下向500mL三口圆底烧瓶中加入化合物3（10mmol）、和固体1H-四氮唑（40mmol），加入250CH2Cl2溶解至澄清。接著，在室温下逐滴加入2-氰基乙基-N，N，N'，N'-四异丙基磷酰二亚胺（12mmol）。反应在室温下搅拌反应2小时，再冷却至0℃下将TBHP（30mmol）滴加至反应液到中，继续升至室温并搅拌45分钟，用饱和Na2S2O3水溶液处理反应。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂即得白色固体面手性磷酸酯4，收率95%。
m.p.215-216℃;1HNMR（400MHz，CDCl3）δ7.77（s，1H），7.45-7.30（m，3H），7.23（d，J=7.2Hz，2H），6.85（d，J=7.2Hz，1H），6.81-6.74（m，2H），6.72（d，J=7.2Hz，1H），6.66-6.49（m，2H），4.68-4.40（m，2H），3.45-3.23（m，3H），3.24-3.10（m，2H），3.03-2.88（m，3H），2.86-2.73（m，2H）ppm;13CNMR（101MHz，CDCl3）δ149.35，139.59，138.82，138.71，138.24，138.02，137.35，136.34，136.12，133.91，133.59，133.32，132.84，128.88，128.79，127.16，127.05，126.97，125.33，122.35，118.92，118.58，116.72，115.23，61.95，34.76，34.28，33.45，32.29，18.73ppm;MSC31H24Br2NO4P（[M+H]+）：m/z666.
2 结论
从商业化的（R）-4，12-二溴[2.2]对环芳烷出发，经过Suzuki偶联反应、脱甲基化反应、磷酸化反应三步合成了面手性磷酸酯，总收率达到了78.1%。目标产物的结构经过熔点、核磁共振氢谱、碳谱、质谱的检测和表征，确证了目标产物的结构。
参考文献
[1]Cram DJ， Allinger NL. Macro rings. XII. Stereochemical consequences of steric compression in the smallest paracyclophane. J Am Chem Soc， 1955， 77， 6289-6294.
[2]Enders D.， Ludwig M.， Raabe G. Synthesis and Application of the First Planar Chiral Strong Br？sted Acid Organocatalysts. Chirality， 2012， 24，215-222.
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