奥美沙坦酯合成新方法研究

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　　[摘要] 目的 研究血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂奥美沙坦酯的合成方法。 方法 以二氨基马来腈（2）和原丁酸三甲酯为起始原料，经环合、水解、酯化、格氏反应，制得中间体4-（2-羟基-2-甲基乙基）-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（6）。化合物6与N-三苯甲基-5-（4′-溴甲基联苯基-2-基）四氮唑（7）缩合后经水解、取代、脱保护3步反应制得目标化合物奥美沙坦酯。 结果 优化并确定了奥美沙坦酯的合成路线，总收率为34.9%（以二氨基马来腈计，文献中其收率为25.0%），纯度99.5%（采用高效液相色谱法的归一法检测），其结构经核磁共振氢谱和质谱等确证。结论 该合成路线成本较低、操作简便、条件温和、收率高，具有工业化生产的潜力。
　　[关键词] 抗高血压;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;奥美沙坦酯;合成
　　[中图分类号] R914          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（a）-0025-04
　　[Abstract] Objective To study the synthesis methods of angiotensin Ⅱ receptor antagonist olmesartan medoxomil. Methods Taking diaminomaleonitrile （2） and trimethyl orthobutyrate as starting materials to obtain intermediate Ethyl 4-（1-hydroxy-1-methylethyl）-2-propyl-imidazole-5-carboxylate （6） through cyclization， hydrolysis， esterification and Grignard reaction. Then target compound olmesartan medoxomil was obtained through condensation between compound 6 and N-（Triphenylmethyl）-5-（4′-Methylbiphenyl-2-yl）Tetrazole （7） which followed by three steps including hydrolysis， substitution and deprotection. Results Optimized and confirmed the synthesis routes of olmesartan medoxomil， the total yield was 34.9% （calculated by diaminomaleonitrile， the reported yield in literature was 25.0%） and the purity was 99.5% （Normalization method of high performance liquid chromatography was used for detection）. The chemical structure was characterized by nuclear magnetic resonance spectrometry and mass spectrometry. Conclusion The synthetic route has the advantages of low cost， simple operations， mild conditions and high yields， which make it more suitable for industrial production.
　　[Key words] Antihypertensive; Angiotensin Ⅱ receptor antagonists; Olmesartan medoxomil; Synthesis
　　奥美沙坦酯[1-2]（olmesartan medoxomil）（1），化学名为4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[2′-（（1H-四氮唑-5-基）联苯）-4-基]咪唑-5-羧酸-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯，为管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）[3]，其通过阻断血管紧张素Ⅱ和AT1受体的结合，进而起到降压并且保护靶器官的效果。临床研究表明奥美沙坦酯对多种类型高血压均有较好的疗效，与许多血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类其他药物相比，化合物1具有剂量小、起效快、降压作用持久、不良反应发生率较低等优点[4-9]。相关文献报道[10-21]，化合物1的合成方法依据起始原料不同可分为4种。经实验摸索，本研究优化并确定了化合物1的合成路线。
　　1 仪器与试剂
　　本研究中间体及最终产物的熔点均采用北京泰克有限公司制造的X-4型数显熔点仪测定;采用Bruker IFS 55光谱仪测定并获得其红外吸收光谱;采用ZAB-HS双聚焦质谱仪测定并获得其质谱信息;采用Agilent 1260型高效液相色谱仪测定并获得其色谱信息;采用Bruker ARX-400核磁共振分析仪测定并获得其核磁共振氢谱和碳谱信息。所有化学试剂均为化学纯或分析纯。
　　2 方法与结果
　　2.1 色谱条件
　　高效液相色谱条件为：色谱柱：C18柱，流動相：乙腈-10 mmol/L磷酸二氢钾缓冲液（0.2%三乙胺，磷酸调节pH值至3.0），检测波长：256 nm，流速：1.0 mL/min。
　　2.2 合成方法
　　二氨基马来腈（2），即2，3-二氨基-顺丁烯二腈，经过多步反应得到化合物1，其合成路线见图1。 　　2.2.1 2-丙基-1H-咪唑-4，5-二腈（3）合成  将乙腈（1000 mL）加入反应瓶中，搅拌下加入化合物2（100.00 g，0.93 mol），原丁酸三甲酯（160.00 g，1.08 mol）。加毕，升温至回流，反应5 h。反应完毕，减压浓缩至无馏分。残余物用甲苯（1000 mL）稀释，回流并充分反应7 h。反应完毕，冷却至室温，加入环己烷（1000 mL），室温下搅拌2 h，抽滤，滤饼用环己烷（50 mL）洗涤。得到化合物3为灰色固体（131.29 g，收率为88.6%）;纯度：99.3%;熔点：148.0～149.3℃（文献[10]中熔点为148～150℃）;[M+H]+ m/z：161.6。
　　2.2.2 2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸（4）合成  将盐酸水溶液（1733 mL，6 mol/L）加入反应瓶中，再加入化合物3（130.00 g，0.81 mol），回流反应4 h。反应完毕，冷却至室温，搅拌4 h，抽滤，滤饼用水（260 mL）淋洗。得到化合物4为棕灰色固体（154.09 g，收率为95.8%）;纯度：96.4%;熔点：262.3～264.2℃（文献[10]中熔点为262～264℃）;[M-H]- m/z：197.1。
　　2.2.3 2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯（5）合成 将化合物4（150.00 g，0.76 mol），加入乙醇（450 mL）中，0～10℃下滴加入氯化亚砜（180.88 g，1.52 mol），滴毕，升至室温，反应2 h。反应完毕，减压浓缩至无馏分，残余物加入水（100 mL），用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8～9，再加入乙酸乙酯萃取（300 mL，2次），合并有机相，减压浓缩至无馏分。残余物加入乙酸乙酯（100 mL），浓缩至无馏分，得到化合物5为类白色固体（163.60 g，收率为85.0%）;纯度98.5%;熔点：83.4～86.1℃（文献[10]中熔点为82～84℃）;[M+H]+ m/z：256.2。
　　2.2.4 4-（2-羟基-2-甲基乙基）-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（6）合成  将无水四氢呋喃（100 mL）、镁屑（37.75 g，1.57 mol）加入反应瓶中，氮气保護下，控温30～40℃，缓慢滴加溴甲烷（156.53 g，1.65 mol）。滴加完毕，升温至回流，搅拌反应1 h。降温至-5～5℃，控温-5～5℃缓慢加入化合物5（160.00 g，0.63 mol）的二氯甲烷溶液（480 mL）。滴加完毕，升温至10～20℃搅拌反应1 h。反应完毕，加入饱和氯化氨水溶液（480 mL）稀释，搅拌0.5 h，静置分层，水相再用乙酸乙酯（640 mL）洗涤，分液，合并两次有机相，减压浓缩至无馏分，残余物加入甲基叔丁基醚-正己烷（1∶1）混合溶液，进行重结晶，得到化合物6为类白色固体（131.09 g，收率为86.7%），纯度：99.0%;熔点：101.4～104.8℃（文献[10]中熔点为101～102℃）;[M-H]- m/z：241.2。
　　2.2.5 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[2'-（（1-三苯甲基四氮唑-5-基）联苯）-4-基]咪唑-5-羧酸（8）合成  将N，N-二甲基乙酰胺（1700 mL）加入反应瓶，搅拌下加入N-三苯甲基-5-（4′-溴甲基联苯基-2-基）四氮唑（7）（331.76 g，0.60 mol）、化合物6（130.00 g，0.54 mol）、氢氧化钾（60.59 g，1.08 mol）、碘化钾（6.84 g，0.04 mol），控温30～40℃，搅拌，反应4 h。缓慢加入氢氧化锂（51.81 g，2.16 mol）水溶液（518.10 g），控制30～40℃，搅拌，反应4 h。反应完毕，降温至0～10℃，控温0～10℃缓慢加入盐酸水溶液（1 mol/L）调节pH至5～6。过滤，滤饼用水洗涤（500 mL，3次）。得到化合物8为类白色固体（393.26 g，收率为105.53%）;纯度：90.0%。
　　2.2.6 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[2'-（（1-三苯甲基四氮唑-5-基）联苯）-4-基]咪唑-5-羧酸-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯（10）合成及精制  将乙酸乙酯（3900 mL）加入反应瓶，开启搅拌，加入无水碳酸钾（195.62 g，1.42 mol）、碘化钾（19.56 g，0.12 mol）、化合物8（390.00 g，0.57 mol）、4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（9）（100.92 g，0.68 mol）、N，N-二甲基甲酰胺（195 mL），升温至50～60℃，搅拌，反应5 h。反应完毕，加入水（3100 mL），搅拌混匀，静置分层。有机相浓缩至无馏分。加入乙酸乙酯（780 mL），升温至40～50℃，搅拌1 h，降温至0～10℃搅拌析晶6 h，过滤，滤饼用乙酸乙酯（200 mL）洗涤，得到化合物10粗品。将反应瓶中加入丙酮（550 mL），搅拌下加入化合物10粗品，升温至回流，保温搅拌0.5 h。1～2 h内降温0～10℃，缓慢滴加水（2000 mL）。滴加完毕，搅拌析晶8 h。过滤，滤饼用乙腈（200 mL）淋洗，得到化合物10为类白色固体（365.04 g，收率为80.5%）;纯度：95.2%;[M-H]+ m/z：801.3。
　　2.2.7 奥美沙坦酯（10）合成及精制  将丙酮（1100 mL）加入反应瓶，搅拌下加入化合物10（360.00 g，0.45 mol）。将盐酸（110 mL）加入到纯化水（1210 mL）中，稀释后滴加到反应瓶中。滴加完毕升温至25～35℃反应8 h。反应完毕，过滤，滤饼用丙酮淋洗（100 mL）。滤液降温至0～10℃，控温0～10℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7～9。调节完毕，搅拌0.5 h，过滤滤饼，用纯化水淋洗（200 mL，2次）。得到化合物1粗品为类白色固体。将反应瓶中加入丙酮（5400 mL），搅拌下加入化合物1粗品，升温至回流，保温搅拌1 h，稍冷后加入活性炭（10 g），继续回流搅拌1 h，趁热过滤，滤饼用丙酮（180 mL）淋洗，30～40℃浓缩滤液至收集丙酮2700 mL。收集完毕，降温至0～10℃，搅拌，析晶12 h。过滤，滤饼用纯化水洗涤（500 mL，2次）。得到化合物1为白色固体（164.96 g，收率为65.7%）;纯度：99.5%;熔点：181.5℃～183.6℃;[M-H]- m/z：557.7;1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6） δ：7.73～7.46（m，2H），7.30～7.15（m，2H），7.02（d，J = 8.2 Hz，2H），6.81（d，J = 8.2 Hz，2H），5.40（s，2H），5.18（s，1H），5.02（s，2H），2.67（m，2H），2.03（s，3H），1.64～1.48（m，2H），1.44（s，6H），0.85（t，J = 7.2Hz，3H）;13C-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ161.0， 157.4，156.0，152.6，151.2，140.8，140.2， 139.0，136.5，132.7，131.3，130.3，130.2，129.2（2C），127.6， 125.7（2C），123.2，116.3，69.9，54.4，49.0，29.9（2C），28.5， 20.8，14.0， 9.0;IR（KBr）cm-1：3287，3036，2972，1829， 1740，1708， 1675，1601，1470，1161，1130，820。 　　3 讨论
　　本研究以化合物2和原丁酸三甲酯为原料反应生成化合物3，经盐酸水解成化合物4，经氯化亚砜氯代、乙醇酯化生成化合物5，经格氏反应生成化合物6，与化合物7在氢氧化钾条件下缩合后直接经过氢氧化锂水解生成化合物8，在碱性条件下与化合物9缩合生成化合物10，最后经盐酸水解得化合物1。该方法选用价格较低的甲基溴化镁、氢氧化钾控制成本，以四氢呋喃代替乙醚降低安全隐患，由化合物6制备化合物8使用一锅法，降低反应时间，产生杂质可在后续步骤一并去除，无需单独纯化，降低处理难度后处理难度;由化合物9制备化合物10简化后处理以及精制方法，总收率提高至34.9%，适合工业化生产。
　　[参考文献]
　　[1]  吴飞华，金剑，肖忠革，等.肺动脉高压的药物治疗及其进展[J].现代中西医结合杂志，2010，19（14）：1815-1817.
　　[2]  Siragy HM. Angiotensin receptor blockers：how important is selectivity？ [J]. Am J Hypertens，2002，15（11）：1006-1014.
　　[3]  Zhuang R，Jin W，Wang X，et al. Identification and characterization of the druggable kinase targets of olmesartan and its analogues from a systematic kinase-chemical interaction profile in atherosclerosis [J]. J Mol Graph Model，2018，80：211-216.
　　[4]  Takai S，Jin D，Ikeda H，et al. Significance of angiotensin Ⅱ receptor blockers with high affinityto angiotensin Ⅱ type 1 receptors for vascular protection in rats [J]. Hypertens Res，2009，32（10）：853-860.
　　[5]  Schwocho L，Masonson H. Pharmacokinetics of CS-866，a new angiotensin Ⅱ receptor blocker，in healthy subjects [J]. J Clin Pharmacol，2001，41（5）：515-527.
　　[6]  甘喜.奥美沙坦酯治疗轻中度原发性高血压的疗效及安全性研究[J].当代医学，2015，21（15）：123-124.
　　[7]  王秀菊.奥美沙坦酯治疗中度原发性高血压的效果研究[J].中西医结合心血管病杂志：电子版，2016，4（32）：65-66.
　　[8]  Kakio Y，Uchida H，Umebayashi R，et al. Practical efficacy of olmesartan versus azilsartan in patients with hypertension：a multicenter randomized-controlled trial （MUSCAT-4 study） [J]. Blood Pressure Monit，2017，22（2）：59-67.
　　[9]  Gorain B，Choudhury H，Tekade R，et al. Comparative biodistribution and safety profiling of olmesartan medoxomil oil-in-water oral nanoemulsion [J]. Regul Toxicol Pharmacol，2016，82：20-31.
　　[10]  Yanagisawa H，Amemiya Y，Kanazaki T，et al. Nompeptide angiotensin Ⅱ receptor antagonists：synthesis，biological activities and structure-activity relationships of imidazlol-5-carboxylic acids bearing alkenyl，and hydroxyalkyl substituents at the 4-position and their related compound [J]. J Med Chem，1996，39（1）：323-338.
　　[11]  Razzetti，Gabriele. A process for the preparation of phenyltetrazole compounds：EP，1905770 [P]. 2008-02-04.
　　[12]  Hedvati L，Pilarsky G. Process for the preparation of olmesartan Medoxomil：US，7528258 [P]. 2012-05-05.
　　[13]  石立平，傅志賢，尹晓龙，等.一种取代的四氮唑类化合物的制备方法：中国，102911129A [P]. 2013-02-06.
　　[14]  Hedvati L，Pilarsky G. Preparation of Olmesartan Medoxomil：WO，2006 029056 [P]. 2006-03-16.
　　[15]  Willam H，John R. Methods for triazole synthesis：US，20140171658 [P]. 2012-06-19.
　　[16]  Shigeo Y. Method for producing Olmesartan Medoxomil：US，8933241 [P]. 2015-01-13.
　　[17]  Philip K. Synthesis of Olmesartan Medoxomil [J]. Synfacts，2015，11（12）：1235.
　　[18]  王鹏，曾苏.奥美沙坦酯的工艺改进[J].中国现代应用药学，2016，33（7）：889-891.
　　[19]  马其胜，李保琴，孙鹏.一种奥美沙坦酯关键中间体及奥美沙坦酯的制备方法：中国，105418593A [P]. 2015-11-25.
　　[20]  樊珊珊，赵琳，张勇.奥美沙坦酯有关物质的合成[J].中国医药工业杂志，2014，45（11）：1016-1018.
　　[21]  Iwona D，Anna O，Maria P，et al. Synthesis and Physicochemical Characterization of the Process-Related Impurities of Olmesartan Medoxomil Do 5-（Biphenyl-2-yl）-1-triphenylmethyltetrazole Intermediates in Sartan Syntheses Exist？ [J]. Molecules，2015，20（12）：21 346-21 363.
　　（收稿日期：2018-03-06  本文编辑：王   蕾）
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