与阿尔茨海默病相关的主观认知减退及生物标志物的研究进展

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　　[摘要] 阿尔茨海默病是发生在老年人群中的常见痴呆类型，其进程是连续性的，包括临床前期、轻度认知障碍期和痴呆期。痴呆期的患者其日程生活能力受损，药物治疗效果不理想，因此早期诊断和干预是至关重要的。利用生物标志物在临床前期即主观认知减退期的研究取得了一些进展，本文对于主观认知减退及其生物标志物的研究进行综述。
　　[关键词] 主观认知减退；阿尔茨海默病；生物标志物；多模态磁共振
　　[中图分类号] R749.16 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）06（c）-0030-06
　　阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是常见的中枢神经系统变性病。最初确诊AD需要病理诊断结果。近年来，科学的发展推动着AD相关研究的进展，学者们对于生物标志物（biomarker）有了更多的研究和理解，并引入到AD的诊断之中，这使得AD的诊断不仅仅局限于病理诊断，而是能够在生前结合生物标志物来诊断。更为重要的是，使得AD在症状前期就可以被诊断，甚至是在主观认知减退（subjective cognitive decline，SCD）期即可被识别，因而能够推动早期干预和治疗。
　　早在1982年，Reisberg等[1]将认知状态共分为7个临床阶段，包括了从正常至极重度痴呆的整个过程。其中，第二阶段是指患者有记忆障碍的主诉而不存在相应的客观临床表现，这个阶段即是所指的SCD阶段。在大量关于AD、 MCI和正常人的病理、影像、脑脊液的横断面和纵向研究的基础上，2010年Jack等[2]提出AD的生物标志物和认知障碍随时间动态变化的发展模式，认为当AD患者尚无认知障碍的临床表现时，即可出现具有AD特征的生物标志物异常，且这些AD早期的生物标志物是随着AD病变的进展依次出现的。目前，与AD早期诊断有关的生物标志物包括影像学和脑脊液指标两方面[3-4]。本文就从这两方面介绍有关SCD与AD关系的研究，以探讨生物标志物对SCD发展成为AD的预测价值。
　　1 影像学标志物
　　1.1 结构磁共振（structural MRI，sMRI）
　　病理研究提示，由于多种机制的作用，AD患者可出现神经元及突起的数量下降、突触减少，从而导致皮层体积缩小，甚至萎缩，且皮层萎缩具有特定的空间分布特征和发展顺序[5]。利用sMRI检查技术对AD患者进行动态观察，有研究发现：AD患者某些部位皮层萎缩的程度和速度与认知障碍的严重程度和发展速度存在相关性[6]。因此，我们有必要研究SCD患者的皮层萎缩情况，以寻找AD早期诊断的线索。目前，sMRI主要用于测量患者皮层的体积和厚度。研究者综合采用多种算法和影像分析工具，在T1像上提取出皮层所占图像区域并测量其厚度和体积；还可重建出皮层的三维结构图，更加直观地显示皮层萎缩的分布范围和程度；此外，通过与其他影像检查手段（如功能MRI、PET等）进行整合，可进一步探讨皮层萎缩与脑代谢及功能之间的关系。利用基于体素的空间统计学方法（VBSS），可比较各组患者间任意像素点代表的皮层体积和厚度的差异，从而可比较各组患者间皮层任意部位的萎缩情况[7]。自2004年以来，研究者开始利用sMRI研究SCD患者皮层不同部位的体积和厚度[8]。研究表明，与正常老年人相比，SCD患者的海马、内嗅皮层、颞叶内侧、扣带回后部、楔前叶皮层可出现体积下降或厚度减小；与轻度认知功能损害（mild cognitive impairment，MCI）或AD患者相比，SCD患者皮层萎缩的空间分布存在相似性，只是萎缩程度较轻[7，9-12]。SCD患者的皮层萎缩程度与其认知障碍主诉的严重程度存在相关性[8]。这些研究提示，虽然SCD患者不存在客观认知障碍，但可能已经出现皮层萎缩的病理变化，且与AD患者的皮层萎缩表现相似。有研究对SCD患者进行了3.75～4年的随访观察[7，13]，结果表明伴有海马体积下降或与AD相似的皮层萎缩模式的SCD患者更易出现客观认知损害。这就提示某些结构影像学特征可能有助于预测SCD患者向AD的转化。
　　1.2 弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）
　　除了皮层萎缩之外，白质纤维束的改变也引起了研究者的关注。研究发现，AD和MCI患者多个部位的白质体积下降且纤维束的完整性受到破坏，特别是海马旁纤维束、扣带、胼胝体以及下纵束、钩束、穿通通路（perforant pathway）等[14]。这可能是由于神经元变性坏死继发轴索华勒变性所致，也可能是AD病变直接损害轴索和髓鞘引起的病理表现，其机制目前尚不明确[14-15]。目前DTI的主要测量指标包括分数各向异性（fractional anisotropy，FA）、平均扩散率（mean diffusivity，MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity，AD或DA）、径向扩散系数（radial diffusivity，RD或DR），其中轴向扩散系数与轴索即纤维束的走向有关，径向扩散系数与髓鞘有关，通过测量这些指标可了解纤维束的显微结构，即轴索和髓鞘的受损情况，而不仅仅是白质纤维束的体积和信号强度。采用图像处理软件，DTI可同时显示所有白质纤维束的走行和分布。近年来，采用基于纤维束的空间统计学方法（TBSS），研究者可进一步分析不同患者在各纤维束弥散指标上的差异[16]。研究表明，相对于正常人，SCD患者的海马旁纤维束、扣带后部纤维可出现FA下降、DR升高，提示SCD患者这些部位已出现纤维束损害[16-17]。2013年Selnes等[18]对SCD患者进行了2～3年的随访观察，发现进展为客观认知损害的SCD患者更易出现各部位（包括内嗅皮层、海马旁、胼胝体压部、扣带后部、楔前叶、缘上回附近）纤维束完整性的破坏，MD、RD升高及FA下降皆可预测SCD患者是否将出现客观认知损害。然而，这项研究并没有将SCD和MCI患者完全区分开，因此还需针对SCD患者的研究进一步探讨纤维束完整性对SCD患者预后的预测价值。此外，另有研究认为某些纤维束完整性的破坏情况不能完全与其联络的皮层萎缩情况相对应[19-20]，提示白质损害与皮层萎缩可能是AD病理表现的两个方面，因此，针对SCD患者的DTI研究与sMRI研究具有互补作用。 　　1.3 静息态功能核磁（resting state functional MRI，rs-fMRI或R-fMRI）
　　静息态功能核磁是研究清醒安静闭目状态（即无外界刺激状态）下脑功能活动的磁共振技术。大量研究表明，人脑在静息状态下部分脑区的功能活动并不减少，反而较执行任务时有所增加，且这部分脑区存在同步的低频振荡，因此统称为脑默认模式网络（default mode network，DMN）[21]。由于DMN的存在具有时间上的稳定性，在休息、执行任务、睡眠、甚至麻醉状态下皆可观察到，因此它很可能反映了神经元的自发活动[22]；DMN包括扣带回后部、楔前叶、前额叶腹内侧、顶叶外侧、颞叶内侧，与AD的特征病理表现部位存在重叠；此外，静息态功能核磁操作简便、无创、患者易于配合，因此，静息态核磁技术适用于研究AD患者的脑功能活动。近年来，针对AD和MCI患者的研究发现，其DMN功能联系的完整性受损，特别是胼胝体后部、楔前叶和海马之间的功能联系减少，甚至在脑萎缩之前已经出现[23-24]。此外，伴有ApoEε4基因突变或AD家族史的正常人也可出现DMN功能联系受损[25-26]。这些研究提示AD确实可损害脑的功能联系，尤其是在结构影像学表现不明显时即可出现。然而，目前针对SCD患者的DMN研究较少，2013年Wang等[27]对23例SCD患者进行观察，结果发现与正常老年人相比，SCD患者右侧海马区的功能联系受损，但受损程度轻于MCI患者，提示SCD患者的部分神经元可能已出现功能损害，然而这还需要进一步研究加以验证。
　　1.4 碳11标记的匹兹堡化合物B正电子放射断层摄影术（11C-PIB PET或PIB PET）
　　病理检查提示老年斑和神经元纤维缠结是AD的两大特征表现，而β淀粉样蛋白（amyloid beta protein，Aβ）则是老年斑的主要成分；家族性AD的常见基因突变APP、PSEN1、PSEN2皆与Aβ的代谢通路密切相关，说明Aβ沉积是AD发病机制中的重要环节[28]。不仅如此，有研究对认知功能正常的老年人和SCD患者进行尸检，结果表明即使是认知功能正常的老年人或SCD患者也存在脑内Aβ沉积[29-30]，提示当AD患者认知功能尚未受损时，可能已出现脑内Aβ代谢异常。2004年，Klunk等[31]首次将PIB-PET用于研究AD患者，使活体显示患者脑内Aβ沉积情况成为可能。PIB-PET不仅直观，而且能进行定量统计分析，比较不同患者间不同脑区Aβ的沉积情况。采用这一技术，研究者针对AD和MCI患者开展了大量研究。许多研究[32-35]认为，AD患者认知障碍进展的快慢与脑内Aβ沉积的速度不相一致，提示AD患者脑内的Aβ沉积可能已进入平台期，而MCI患者的认知功能受损程度与Aβ沉积量存在相关性[36]，提示研究AD临床前期Aβ的沉积情况应更有意义。2010年，Chetelat等[37]的研究发现SCD患者的Aβ沉积与某些部位的皮层萎缩存在相关性，包括眶额皮质内侧部、扣带回、楔前叶，而对无认知障碍主诉的正常人并不存在这种相关性。此后有研究进一步提示SCD患者的认知障碍主诉严重程度与PIB造影剂的滞留情况存在相关性[38]。2013年Dore等[7]对认知功能正常的老年人进行随访观察，结果表明伴有Aβ沉积的老年人海马和颞叶皮层萎缩的速度快于不伴Aβ沉积者。然而，这项研究并非完全针对SCD患者，因此，SCD患者的脑内Aβ沉积情况与认知功能障碍进展之间的关系还有待研究。
　　2 脑脊液标志物
　　1998年，AD分子和生化标志物工作组（Working Group on Molecular and Biochemical Markers of Alzh-eimer's Disease）提出了三个辅助AD诊断的脑脊液生化指标[39]：Aβ42、总tau蛋白（T-tau）、磷酸化tau蛋白（P-tau）。研究表明，病理确诊的AD患者生前脑脊液中Aβ42含量下降，T-tau、P-tau含量升高，且这些指标的变化程度与脑内淀粉样斑块和神经元缠结的数量存在相关性[40-41]，提示脑脊液中的这三项指标能够间接反映AD患者脑部病变程度。脑脊液Aβ42水平下降可能是由于Aβ42易聚集成斑块，使溶于脑脊液的Aβ42含量相应减少，而T-tau、P-tau水平升高可能与轴索、神经元受损导致tau蛋白进入细胞外液有关，其机制目前尚不明确[42]。有研究分析Aβ42、tau蛋白诊断AD的敏感性和特异性[42-43]，结果表明这三项指标能较好地区分AD患者和正常人，而P-tau最有助于鉴别AD和其他类型的痴呆。研究还发现进展为AD的MCI患者和AD患者脑脊液中的Aβ42和T-tau水平相似[43]，这不仅说明AD临床早期即可出现脑脊液生化指标的异常，而且提示AD患者早期已有明显的AD病理特征的脑脊液表现。因此，研究AD临床前期的脑脊液生化指标异常具有重要意义。2008年，Mosconi等[44]对携带有ApoE ε4基因的SCD患者和非SCD正常人进行比较，发现脑脊液P-tau/Aβ42比值与脑代谢指标结合有助于区分二者。此后，DESCRIPA（development of screening guidelines and clinical criteria for predementia AD，DESCRIPA）研究[45]也发现SCD患者比非SCD正常人更易出现脑脊液结合型指标异常[Aβ42/（240+18×T-tau）<1为结合型指标异常]（52%比31%），然而，研究对SCD患者进行平均2.8年的随访后并未发现这一指标能够预测SCD向AD发展。于是研究者对更多的SCD患者进行了平均4年的随访，结果表明脑脊液Aβ42水平下降能够增加SCD患者进展出现客观认知损害的风险，且Aβ42优于其他结合型的指标[如Aβ42/（240+18×T-tau）][46]。这些研究表明，SCD患者脑脊液已有AD相关的表现，且Aβ42可能比tau蛋白或结合型指标更能预测SCD患者向AD进展，提示SCD患者Aβ代谢异常可能早于神经元损伤出现，但仍需更多研究加以证实。 　　上述研究从不同角度对SCD患者的脑结构、功能以及Aβ代谢进行了研究，提示AD的生物标志物对探讨SCD与AD的关系有重要作用。随着研究的深入，我们有必要综合采用多种影像学和生物学手段来分析SCD患者，以探讨各种AD生物标志物的优劣和互补作用，更好地预测SCD患者向AD的转化。通过多模态影像学和脑脊液研究，了解SCD患者的脑结构、功能及Aβ淀粉样蛋白代谢特征，并通过对SCD患者的随访观察，分析进展为客观认知损害患者和未进展者上述特征的差异，运用模式识别技术建立SCD向AD 转化的预测模型，使临床上能够更有针对性地对SCD患者进行干预，以促进AD的早期诊断和治疗。
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　　（收稿日期：2015-03-19 本文编辑：苏 畅）
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