川崎病抗血栓治疗药物相关基因多态性研究进展

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　　[摘要] 川崎病（KD）合并冠状动脉瘤导致血栓形成是KD的严重并发症，是患儿及其成年后严重的心脏疾病。KD的抗血栓治疗药物包括阿司匹林、氯吡格雷、华法林及双嘧达莫。这些药物在临床治疗中的个体化差异与遗传密切相关。目前，与阿司匹林相关基因研究尚无明确定论，而有关氯吡格雷研究较多且结论较为明确统一的基因为CYP2C19，与华法林相关的为CYP2C9和VKORC1，尚未发现双嘧达莫相关基因研究。这些研究结果大多来源于成人研究，且相关基因多态性已分为不同证据级别，为儿童抗血栓治疗研究提供了方向。
　　[關键词] 川崎病；抗血栓治疗；阿司匹林；氯吡格雷；华法林；双嘧达莫；基因多态性
　　[中图分类号] R725.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）04（b）-0034-04
　　Advances in research on gene polymorphisms of antithrombotic drugs in Kawasaki disease
　　BAO Han LI Xiaohui
　　Department of Cardiovascular Medicine， Children′s Hospital， Capital Institute of Pediatrics， Beijing 100020， China
　　[Abstract] Kawasaki disease （KD） with coronary artery aneurysm causing thrombosis is a serious complication of KD and a serious heart disease in children and their adulthood. Antithrombotic drugs include Aspirin， Clopidogrel， Warfarin and Dipyridamole. The individualized differences in the clinical treatment of these drugs are closely related to heredity. At present， there is no definite conclusion on Aspirin-related gene research， while more studies on Clopidogrel and more definite and unified conclusion are CYP2C19 and Warfarin-related are CYP2C9 and VKORC1， and no Dipyridamole-related gene research has been found. Most of these findings come from adult studies， and the related gene polymorphisms have been divided into different levels of evidence， which provides a direction for the study of antithrombotic therapy in children.
　　[Key words] Kawasaki disease； Antithrombotic therapy； Aspirin； Clopidogrel； Warfarin； Dipyridamole； Gene polymorphisms
　　川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种好发于儿童的自限性全身血管炎性综合征。近年来KD发病率呈上升趋势，其主要并发症为冠状动脉损害，包括冠脉扩张、冠脉瘤以及冠脉狭窄[1]。KD的治疗主要包括急性期应用丙种球蛋白和阿司匹林，以及恢复期抗血栓治疗。常用的抗血栓治疗药物包括阿司匹林、氯吡格雷、华法林以及双嘧达莫[2]。临床上发现患者对抗血栓药物表现出明显的个体差异，考虑与遗传因素相关，以下就这些常用抗血栓药物的相关基因多态性进行综述。
　　1 阿司匹林
　　阿司匹林（乙酰水杨酸）是目前最常用的抗血小板药物，广泛应用于成人心脑血管疾病预防血栓形成。川崎病的诊断、治疗及长期管理指南[3]中也将恢复期服用阿司匹林预防血栓作为首选药物。目前与阿司匹林作用相关的基因多态性有不同证据级别的研究报道，但是因证据级别不高，无明确定论。
　　阿司匹林的临床应用中发现，部分规律服用阿司匹林治疗的患儿仍然出现血栓形成[4]，考虑可能存在阿司匹林抵抗（AR）。另外，阿司匹林应用于KD患儿时，临床出现皮疹，甚至药物超敏反应综合征的表现。
　　1.1 阿司匹林抵抗（AR）相关基因多态性
　　阿司匹林是环氧合酶（COX）非选择性抑制剂，发生AR的机制复杂，与此相关的基因多态性研究尚无明确统一的结果。而有关AR的基因多态性研究在儿童患者也尚未见报道。
　　1.2 阿司匹林过敏反应相关基因多态性
　　1.2.1 阿司匹林诱发的荨麻疹/血管性水肿（AIU） 阿司匹林诱发的荨麻疹（AIU）可分为两种不同的表型。一种是急性荨麻疹（AIAU），在服用阿司匹林24 h内出现症状，持续时间<6周。第二种是慢性荨麻疹（AICU），即阿司匹林加重预先存在的持续性荨麻疹，约35%的患者出现这些症状且超过6周[5]。AIU的发病机制至今尚未明确。Mastalerz等[6]评估阿司匹林引起的超敏反应研究中，发现对阿司匹林有反应的患者中白三烯C4合成酶（LTC4S）的-444C等位基因频率显著高于未反应患者。Mastalerz等[7]另外一项研究结果显示，AIU聚集在携带LTC4S-444C等位基因的家族中。 　　1.2.2 阿司匹林加重呼吸系统疾病（AERD） 阿司匹林会加重原有的上呼吸道、下呼吸道疾病，严重时会危及生命，其中以阿司匹林不耐受性哮喘（AIA）相关研究较多。近年来，Park等[8]在韩国哮喘患者中进行了全基因组关联研究（GWAS），揭示HLA-DPB1基因在AERD易感性中具有重要作用，其中HLA-DPB1 rs1042151基因多态性可能是韩国人群AERD最重要的遗传变异。Hae-Sim研究小组使用Affymetrix全基因组人类SNP阵列进行的GWAS[9]，确定了HLA-DPB1 rs3128965为AERD的遗传标记。
　　2 氯吡格雷
　　氯吡格雷是目前常用的抗血小板药物，并且是使用最为广泛的P2Y12受体拮抗剂。氯吡格雷的抗血栓效果存在明显的个体化差异。氯吡格雷经肠道吸收后85%经羧酸酯酶（CES1）转化为无活性的代谢物排出体外，剩余15%经细胞色素P450（CYP450）系统的两个连续氧化反应形成活性代谢物：第一步涉及CYP1A2、CYP2B6和CYP2C19，第二步涉及CYP2B6，CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4和CYP3A5[10]。在氯吡格雷吸收代谢过程中的每一步均有可能影响其药物反应。目前与氯吡格雷药物反应相关基因研究最多的是CYP2C19、ABCB1、P2Y12等。
　　2.1 CYP2C19基因多态性
　　CYP2C19参与氯吡格雷活化的两步反应。CYP2C19涉及位点多达25个以上，其中CYP2C19*1为野生型等位基因，*2-*8为功能缺失型等位基因（LOF），*17为功能增强型等位基因（GOF）。基于CYP2C19基因型，个体可分为超代谢（UM）（*1/*17，*17/*17），广泛代谢（EM）（*1/*1），中间代谢（IM）（*1/*2，*1/*3， *2/*17）以及弱代谢（PM）（例如*2/*2，*2/*3）[11]。到目前为此，已经有多项有关CYP2C19基因多态性与氯吡格雷反应的相关研究，其中以CYP2C19*2（681G>A；rs4244285）、CYP2C19*3（636G>A；rs4986893）以及CYP2C19*17（-806C>T；rs12248560）多见。Gonzalez等[12]报道了接受颈动脉支架置入术（CAS）治疗并有较高治疗反应性的209例患者中CYP2C19等位基因多态性对氯吡格雷治疗反应的影响以及对剂量调整的影响（即高剂量与标准剂量的关系），结果发现CYP2C19的IM/PM患者的氯吡格雷抗血小板活性显著降低，并且与UM/EM患者比较，氯吡格雷无反应者更多。
　　2.2 ABCB1基因多态性
　　ABCB1多态性可通过影响质子泵P-糖蛋白（P-gp）来影响氯吡格雷在肠道内吸收而影响其药效。既往对该基因研究尚无一致结论。Zhai等[13]进行的Meta分析结果显示，ABCB1（3435C>T；rs1045642）多态性可能与亚洲患者氯吡格雷治疗中出血风险增加有关。
　　2.3 P2Y12基因多态性
　　氯吡格雷的活性产物通过抑制血小板表面ADP受体（P2Y12），发挥抑制血小板活化聚集的作用。Yang等[14]对P2Y12D的rs7428575T>G，rs2046934C>T和rs3732759A>G进行测序分析，结果显示rs2046934C>T和rs3732759A>G可能与冠心病的危险性和氯吡格雷治疗冠心病的效果相关。
　　上述有关氯吡格雷药物治疗基因多态性研究均来源于成人资料。儿童有关氯吡格雷治疗的基因多态性研究尚未见报道。
　　3 华法林用药剂量相关基因多态性
　　华法林是目前使用最广泛的口服抗凝药，其通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型维生素K无法还原为有活性的还原型维生素K，干扰凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，而达到抗凝目的。它是由两种异构体R-华法林和S-华法林等比例构成的外消旋混合物，其中S-华法林的抗凝活性是R-华法林的3～5倍，起主要的抗凝作用[15]。华法林治疗剂量个体差异较大，可相差20倍之多[16]。华法林在体内吸收代谢过程有多种酶参与，与之相关的每个基因均可能影响华法林药物作用，目前研究较多的相关基因包括：CYP2C9、VKORC1、CYP4F2、GGCX等。
　　3.1 CYP2C9基因多态性
　　CYP2C9是将华法林的S-对映体代谢成无活性代谢物的重要酶，其變异体使得酶活性减低，从而要求更低的华法林治疗剂量。研究证实与野生型CYP2C9*1相比，携带CYP2C9*2（c.430C>T，rs1799853）和CYP2C9*3（c.1075A>C，rs1057910）的患者需要更低剂量的华法林以达到治疗性国际标准化比值（INR）[17]。在评估CYP2C9基因型对R-和S-华法林及其氧化代谢产物影响的研究[18]中发现，CYP2C9促成S-华法林代谢主要通过P450酶；与CYP2C9*1/*1（野生型）个体相比，CYP2C9*1/*3，CYP2C9*2/*3和CYP2C9*3/*3组中的S-华法林清除率（CLS）显著降低。另外一项对儿童患者CYP2C9基因多态性和华法林维持剂量的系统评价和Meta分析[19]中同样发现CYP2C9基因多态性与华法林维持剂量需求减少显著相关。其他相关研究[20-21]也得到了一致性结论。此外，携带CYP2C9*2和CYP2C9*3的患者出血并发症发生率明显升高[22]。
　　3.2 VKORC1基因多态性
　　VKORC1是维生素K环氧化物还原酶复合物亚基C1，其编码的维生素K环氧化物还原酶蛋白是华法林的目标酶[23]。研究[23]表明VKORC1常见的变异体（c.-1639G>A，rs9923231）与华法林敏感性相关，具有一个或两个-1639A的患者与-1639G/G纯合子比较需要较低的华法林剂量。Li等[20]对中国人群研究发现，具有VKORC1 rs9923231突变纯合子AA和VKORC1 rs7294野生纯合子CC的患者分别比杂合子AG和TC需要更低的华法林维持剂量。Wakamiya等[24]评估日本儿科患者中VKORC1、CYP2C9、CFP4F2和GGCX基因多态性对华法林剂量的影响，结果显示VKORC1的基因型和身高与日本儿科患者华法林剂量显著相关。 　　3.3 CYP4F2基因多態性
　　CYP4F2是维生素K水平的重要负调节剂。Liu等[21]研究显示，CYP4F2*3（c.1297G>A，rs2108622）携带者的反应低于野生型。与CYP4F2相关的研究结论存在争议，需要进一步验证。
　　3.4 GGCX基因多态性
　　γ因谷氨酰羧化酶GGCX是维生素K周期中的关键酶。GGCX中rs699664、rs12714145和rs11676382的多态性备受关注，但结果存在争议。一项Meta分析[25]表明，GGCX rs11676382多态性可能是影响华法林剂量的因素之一。
　　4 双嘧达莫
　　双嘧达莫作为抗血小板药物之一应用于川崎病患儿。但是，因为双嘧达莫的“窃血”现象[26]，在冠脉扩张患儿中应当慎用。目前尚未发现与双嘧达莫相关的基因研究报道。
　　5 小结
　　综上所述，对于合并冠状动脉扩张的川崎病患儿，恢复期预防血栓形成是其主要治疗目标。而抗血栓治疗存在明显的个体差异，个体差异与遗传背景明显相关。因而有关抗血栓治疗的基因研究越来越多，而且这些研究结果不断运用于临床，指导临床实践，使更多患者获益。美国FDA已经对氯吡格雷相关的CYP2C19基因多态性提出黑框警告[27]，并提出将CYP2C9和VKORC1基因型加入华法林初始给药剂量的参考建议[28]。临床药物遗传学实施联盟（CPIC）2017年更新的华法林剂量指南[29]在CYP2C9和VKORC1基因的基础上加入了CYP4F2和GGCX。而这些研究结果或者建议大多来源于成人研究数据，为儿童抗血栓治疗的基因研究提供了方向，但是，需要在儿童患者中进一步研究和证实，以便为川崎病患儿的个体化抗血栓治疗提供依据。
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　　（收稿日期：2018-10-23 本文編辑：金 虹）
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