埃克替尼对比厄洛替尼联合放疗治疗老年EGFR突变型Ⅲ期肺腺癌患者的临床分析

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　　[摘要] 目的 比较埃克替尼与厄洛替尼分别联合放疗治疗老年Ⅲ期肺腺癌的临床疗效和安全性。方法 研究对象为方便选取该院2012年10月—2017年12月治疗的120例老年Ⅲ期肺腺癌患者，随机将所有研究对象分为两组，分别为埃克替尼组及厄洛替尼组，每组60例，评估两组患者的临床疗效及不良反应发生情况。结果 埃克替尼组有效率ORR为51.7%，疾病控制率为DCR为85.0%，中位PFS （12.8±0.511）个月，厄洛替尼组有效率ORR为46.7%，疾病控制率为DOR为76.7%，中位PFS （9.1±0.861）个月，两组比较差异有统计学意义（χ2=4.561，χ2=5.242，t=4.513，P<0.05）；埃克替尼与厄洛替尼组的不良反应，主要表现为皮疹、腹泻、ALT和（或）AST升高等，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 埃克替尼联合放疗治疗老年Ⅲ期肺腺癌的临床疗效显著高于厄洛替尼联合放疗，同时埃克替尼联合放疗与厄洛替尼联合放疗不良反应相似。
　　[关键词] 埃克替尼；厄洛替尼；老年Ⅲ期肺腺癌
　　[中图分类号] R734 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2019）03（c）-0114-03
　　[Abstract] Objective To compare the clinical efficacy and safety of Icotinib hydrochloride and pemetrexed in the treatment of old-age type III lung adenocarcinoma. Methods Convenient select 120 patients with advanced lung adenocarcinoma who were treated in hospital from October 2012 to Dceember 2017 were randomly divided into two groups， the Icotinib group and Erlotinib group. Results The effective ORR of the ectatinib group was 51.7%， the disease control rate was 85.0%， the median PFS was （12.8±0.511） months， the erlotinib group had an effective ORR of 46.7%， and the disease control rate was 76.7%. The median PFS was （9.1±0.861）months， and the difference between the two groups was statistically significant （χ2=4.561， χ2=5.242， t=4.513， P<0.05）. The adverse reactions of ectinib and erlotinib group were mainly manifested for rash， diarrhea， ALT and/or AST elevation， there was no significant difference between the two groups （P>0.05）. Conclusion The clinical efficacy of Icotinib combined with cisplatin in the treatment of EGFR mutant stage III lung adenocarcinoma is significantly higher than that of Erlotinib plus cisplatin. Icotinib combined with cisplatin is not compatible with Erlotinib plus cisplatin， which is less reaction and higher safety.
　　[Key words] Icotinib； Erlotinib； Old-age type III lung adenocarcinoma
　　近年來，全世界肺癌的发病率、死亡率呈现持续上升的总体趋势，而在中国，肺癌己成为发病率最高、增长速度最快的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%～85%，大部分患者就诊时已是肺癌中晚期，错失手术机会，此时则只能以化疗、放疗为基础的综合治疗为主[1]。然而，此时化疗在疗效方面已处于平台期，单纯的增加化疗药物剂量，不利于进一步治疗，副作用更明显[2]。随着小分子靶向药物在非小细胞肺癌的靶向治疗中的广泛应用，伴有EGFR突变的肺腺癌患者迎来曙光。埃克替尼是由我国自主研制的的一种特异性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，体内外研究均表明埃克替尼对NSCLC有较强的抑制作用[3]。该研究方便选取2012年10月—2017年12月该院肿瘤科收治的120例经病理确诊、基因学检测为EGFR基因18～21外显子突变的III期肺腺癌患者。比较埃克替尼与厄洛替尼分别联合放疗治疗EGFR突变型晚期肺腺癌，观察两组患者的临床疗效及不良反应发生情况，为患者提供更好的治疗选择。报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　该研究在获得伦理委员会批准后，方便选取120例在柳州市工人医院住院诊治的EGFR基因突变III期肺腺癌患者，年龄为65～85岁，已签署知情同意书为研究对象，所有患者均为接受过放化疗。研究对象纳入标准：①经组织学或细胞学确诊的非小细胞肺癌（IIIa和IIIb期）；②EGFR基因为敏感突变（突变检测方法可为ARMS-PCR法）；③未曾接受过抗肿瘤治疗的初治患者或接受过治疗后疾病进展的患者；④既往未使用EGFR抑制剂；⑤有可评估的病灶，根据实体瘤疗效评估标准（RECIST 1.1），至少有一个单径可测量病灶，其最长径采用螺旋CT测量≥10 mm；⑥65岁≤年龄≤85岁；⑦ECOG行为状态评分0～1分，预期寿命大于12周；⑧取得患者或其法定代理人签署的知情同意书；⑨依从研究方案和随访流程。研究对象排除标准：①既往使用过EGFR抑制剂；②混有鳞癌、小细胞肺癌成份的患者；③对埃克替尼过敏；④无可测量病灶；⑤其他研究者认为不适合入组的情况。 　　1.2 治疗方法
　　随机将120例患者分为两组，每组60例。埃克替尼组：埃克替尼（国药准字 H20110061）125 mg/次，3次/d，（放疗第1天开始口服，d1～d42）+胸部调强放疗；厄洛替尼组： 厄洛替尼（国药准字 J20170030；厄洛替尼500 mg/m2 d1，每3周期重复，共4个周期 ）+胸部调强放疗。每隔2个化疗周期需要对患者复查，进行影像学检查，评价临床疗效及安全性，直到肿瘤发生进展或患者退出。
　　1.3 疗效判定标准
　　①根据RECIST实体瘤客观疗效评价方法评估治疗效果：完全缓解（CR）：所有靶病灶消失；部分缓解（PR）：靶病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%；疾病进展（PD）：靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的靶病灶最长径之和比较，增加20%或出现一个或多个新病灶；病灶稳定（SD）：介于部分缓解和疾病进展之间；客观有效率（ ORR） =CR + PR，疾病控制率（ DCR） =CR + PR+ SD。无进展生存期（ PFS） 指患者首次用药到疾病进展时间。
　　②根据不良反应标准NCI CTCAE 4.0版常见毒性分级标准评价治疗安全性。
　　1.4 统计方法
　　使用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量采用t检验；计数资料组间采用χ2检验和Fisher精确检验比较，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存时间比较采用Log-rank，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 患者一般资料
　　120例老年EGFR突变型Ⅲ期肺腺癌患者均经病理学或基因学证实为肺腺癌。其中小于75岁人数为54例，大于或等于75岁人数为66例，中位年龄为73岁（65～85岁）；其中男性63例，女性57例；有吸烟史75例，无或少吸烟史45例；根据美国东肿瘤协会组（ECOG） 体能状态评分： 0～1分120例；依据IASLC 2009（ 国际肺癌研究协会） 修订的肺癌临床分期标准，72 例患者为Ⅲa期，48例为Ⅲb期。
　　2.2 临床疗效
　　埃克替尼组患者均持续服用埃克替尼超过1个月，厄洛替尼组患者均完成超过3周期的化疗，在治疗过程中，无患者发生与治疗相关的死亡情况。埃克替尼组ORR为51.7%，DCR为85.0%，厄洛替尼组ORR为46.7%，DCR为76.7%，两组比较差异有统计学意义（ P<0. 05）。该研究随访至2017 年12月30 日，埃克替尼组中位PFS为（12.8±0.511）个月，厄洛替尼组中位PFS为（9.1±0.861）个月，差异有统计学意义（P<0. 05），见表1。
　　2.3 安全性
　　根据CTCAE v4.0标准评判两种治疗方案的安全性，埃克替尼组患者治疗后发生与药物有关的不良反应主要表现为皮疹16例（26.7%）、腹泻10例（16.7%）、ALT和（或）AST升高8例（13.3%），多为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，且未发生Ⅳ级或以上不良反应，多数患者经对症治疗后均能够好转。厄洛替尼组主要不良反应也为皮疹14例（23.3%）、腹泻8例（13.3%）、ALT和（或）AST升高8例（13.3%），两组比较均差异无统计学意义（ P>0.05），见表2。
　　3 讨论
　　大约有80%～85%的NSCLC患者可以检测到EGFR的高表达[3]，其中以NSCLC中的肺腺癌最为常见。EGFR过度表达与肿瘤细胞增殖、血管形成、肿瘤细胞的活动、黏附、侵袭、转移及细胞凋亡有关。表皮生长因子受体络氨酸酶抑制剂（EGFR-TKIs）药物，如国外进口的厄洛替尼和吉非替尼，其可通过选择抑制ATP与EGFR-TK的ATP结合位点结合，从而抑制EGFR-TKI的活性，阻斷信号传导通路中的EGFR，发挥抗肿瘤增殖、抑制血管生长和抗细胞迁移等作用以实现抗肿瘤效应[4]。然而，这些进口药价格昂贵，给患者及家属带来沉重的经济负担。埃克替尼是我国自主研发的第一个EGFR-TKI药物，其结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而起到抑制EGFR突变的肺腺癌的生长[5-6]。此外，埃克替尼相比进口的厄洛替尼和吉非替尼，具有明显的价格优势。
　　于晓露等[7]应用埃克替尼治疗的98例EGFR突变晚期肺腺癌患者，结果该组患者的埃克替尼组ORR为68.4%，DCR为88.8%，中位PFS为15.5 个月。与该项目研究的埃克替尼组结果基本相似：ORR为51.7%，DCR为85.0%，中位PFS平均数为（12.8±0.511）个月。然而，厄洛替尼组ORR为46.7%、DCR为76.7%、中位PFS平均数为（9.1±0.861）个月，因而两组ORR、DCR、中位PFS比较差异有统计学意义（ P<0.05）。丛日楠等[8]应用埃克替尼和厄洛替尼治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，发现两组的主要不良反应，为皮疹及腹泻， 其中厄洛替尼组皮疹3例、腹泻6例、不良反应发生率为34.6%；埃克替尼组皮疹5例、腹泻4例、不良反应发生率为37.5%，且两组的发生率差异无统计学意义（P>0.05）。在该研究中也同样发现，埃克替尼和厄洛替尼治疗组相关不良反应也主要为皮疹、腹泻等，且两组相比差异无统计学意义（P>0.05）。
　　综上所述，该次研究结果提示埃克替尼相比较于厄洛替尼分别联合放疗治疗EGFR基因突变的III期肺腺癌患者具有更好的临床疗效，且更具有安全性。但由于埃克替尼上市时间较短，临床研究还较薄弱，缺乏前瞻性，大样本的临床研究，今后将进一步开展相关研究，推进埃克替尼在临床上的应用。
　　[参考文献]
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　　[4] 谢亚琳，梁继珍，苏宁.吉非替尼与厄洛替尼在EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗中的疗效比较[J].南方医科大学学报，2015，35（3）：446-449.
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　　[7] 于晓露，刘俊，王韡旻，等.埃克替尼治疗98例复治EGFR突变阳性的晚期肺腺癌的疗效分析[J].现代肿瘤医学，2018，26（20）：3219-3223.
　　[8] 丛日楠，谷芳，王冰.吉非替尼、厄洛替尼与埃克替尼治疗EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的疗效观察[J].现代肿瘤医学，2018，26（2）：216-219.
　　（收稿日期：2018-12-25）
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