益生菌治疗自闭症的研究进展

来源:用户上传      作者:陈艳芸　章小雷

　　 【摘要】 孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）是一种严重的发育障碍性疾病，其发病率在過去十年持续攀升，ASD与胃肠道紊乱之间存在着显著的联系，使肠道微生物与ASD的关系研究成为热点，动物模型和临床研究显示肠道菌群的调节剂-益生菌可缓解胃肠道症状，并通过肠-脑轴影响患者的心理和行为。本文综述了益生菌治疗ASD的相关进展，以期为ASD的防治提供一些思路。
　　 【关键词】 孤独症谱系障碍; 益生菌; 治疗
　　 Advances in Research on Probiotics in the Treatment of Autism Spectrum Disorders/CHEN Yanyun，ZHANG Xiaolei.//Medical Innovation of China，2019，16（19）：-172
　　 【Abstract】 Autism spectrum disorder（ASD）is a serious developmental disorder that has been increasing in incidence over the past decade.There is evidence of a significant association between ASD and gastrointestinal disorders，making intestinal microbes research on the relationship with ASD has become a hot topic.Animal models and some clinical studies have shown that probiotics，a regulator of the intestinal flora，can alleviate gastrointestinal symptoms and affect psychology and behavior through the gut-brain axis.This article reviews the research progress of probiotics in the treatment of ASD，in order to provide some ideas for the prevention and treatment of ASD.
　　 【Key words】 Autism spectrum disorder; Probiotics; Therpy
　　 First-author’s address：Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.19.044
　　 孤独症谱系障碍（ASD）也称自闭症或广泛性发育障碍，是一组以沟通障碍及社会交往障碍、兴趣狭隘及重复刻板动作等为主要特征的严重神经发育障碍性疾病[1]。ASD是一种多因素疾病，由环境、免疫、遗传和表观遗传因素等相互作用引起，患者常伴发多系统共患疾病，最常见的是胃肠功能紊乱、睡眠问题、癫痫及免疫失调[2]。近年来，ASD的患病率不断增加，2014-2016年美国儿童和青少年ASD患病率估计为2.47%[3]，韩国儿童患病率高达2.64%[4]，保守估计我国目前ASD的患病率为1%，14岁以下患儿约为200万[5]，ASD目前尚无可治愈的方法，给社会、家庭、个人均带来了沉重的负担。大量研究证实肠道菌群失调可能是神经发育过程中断的主要原因，ASD与肠道微生物（Gut microbiota，GM）失衡及“肠-脑轴”双向作用异常有关，GM可通过其代谢产物排泄、宿主免疫反应、活性神经肽、神经递质排泄等影大脑发育，从而影响患者的心理和行为表现[6]。因此，微生物群-肠-脑轴的调节剂，例如益生菌等，有希望作为ASD辅助治疗的有效策略。
　　 益生菌（probiotics）被定义为“活的微生物，当使用足够量时，能给宿主带来健康益处”[7]，已有不少研究报道益生菌在改善情绪和调节宿主行为方面的有益作用，在益生菌用于治疗肠易激综合征（IBS），炎性肠道疾病（IBD）和肝性脑病（HE）后，患者的消化道症状、神经症状、焦虑抑郁情绪和认知能力得到改善，生活质量明显提高[8]。益生菌可改变粪便微生物群，缓解胃肠道症状，并通过肠-脑轴影响大脑功能和行为，有望成为治疗自闭症等神经精神类疾病的安全有效制剂。
　　1 ASD患者存在胃肠道功能障碍和肠道菌群失调
　　 研究显示，多数ASD患者受到不同程度胃肠道功能障碍的困扰，最常报告的胃肠疾病是慢性便秘、腹痛、腹泻、腹胀、胃食管反流、双糖酶缺乏以及胃肠道炎症和肠神经系统异常等。文献[9]进行的一项Meta分析得出ASD儿童患胃肠道症状的风险是正常儿童的4倍，根据2010年的共识报告，1～18岁的ASD患者胃肠道疾病患病率为9%～91%，并且胃肠道症状与ASD的严重程度呈强烈的正相关[10]。
　　 ASD患儿还普遍存在肠道菌群构成和比例失衡，Zhang等[11]对我国35例患有ASD的儿童和6名正常儿童进行16S rRNA测序，比较两组间粪便微生物群差异，结果显示在门的水平上，ASD组的肠道微生物群中拟杆菌/厚壁菌比率明显增加;在属的水平上，与对照儿童相比，ASD患儿的Sutterella，Odoribacter和Butyricimonas相对丰度更高，而Veillonella和Streptococcus的丰度显著降低，微生物功能分析表明，ASD组产乳酸盐和丁酸盐的菌比较少[11]。Parracho等[12]研究揭示在ASD患者中表现出更高水平的溶组织内阿米巴和梭状芽孢杆菌，其中梭状芽孢杆菌和神经毒素的产生相关，其释放的毒素可通过迷走神经传入大脑，抑制中枢神经系统递质释放，引起ASD样行为。还有研究发现，与健康对照组相比，ASD患者的小肠细菌过度生长（SIBO）患病率较高，且与较差的行为表现相关[13]。文献[14-15]描述了自闭症儿童中较高水平的乳酸杆菌属，Angelis等[16]指出在ASD患儿中显示较低水平的双歧杆菌属，Finegold等[17]2010年研究发现ASD受试者中较高水平的脱硫弧菌，线性关联得出脱硫弧菌的含量与ASD的严重程度与成正比。Coretti等[18]在ASD患儿肠道中检出拟杆菌属、副拟杆菌属、颤螺菌属等性质特异的微生物群，与肠道通透性改变及肠炎相关，且与ASD样行为相关。既往很少有研究报道ASD患者肠道真菌改变情况，文献[19]发现与对照相比，ASD患者粪便中酵母菌的检出率更高，最常见的是白色念珠菌，这可能与生命早期大剂量使用抗生素相关，白色念珠菌通过代谢产生毒素和氨，引起碳水化合物和矿物质等吸收下降从而引起ASD相关行为[20]。 　　2 肠道微生物失衡影响CNS发育及行为
　　 人体绝大多数的新陈代谢由肠道微生物（GM）完成，在腸道和大脑之间存在双向通信系统，即肠-脑轴（gut-brain axis，GBA），GM可通过血液循环、内分泌和神经系统影响脑发育和行为，它们之间的相互作用构成了微生物-肠-脑轴[21]。GM和CNS发育在胎儿期和出生后并行发展，ASD发生的时间节点与肠道微生物的发育点具有时间相似性[22]，如果在该阶段发生肠道微生物的紊乱，会直接改变GBA的信号传递，从而影响大脑的正常发育，同时增加了后期精神类疾病的易感性[23]，目前的研究观点支持肠道微生物群在生命早期发育异常可能是ASD发病的危险因素。
　　 肠道微生物可通过其代谢产物、免疫功能、神经内分泌调节、迷走神经等途径影响神经发育，从而影响ASD患者的行为症状[5，24]。在ASD小鼠试验中，母体免疫激活（MIA）的后代表现沟通和社交能力明显异常，重复行为和焦虑情绪增加等[25]。Hsiao等[26]在随后的研究中表明MIA后代血清中细菌代谢产物4-已基苯基硫酸酯（4EPS）增加，与肠道通透性增加有关，以脆弱拟杆菌的治疗后改善了肠道通透性，恢复了微生物组成，从而改善了交流行为。患有退行性自闭症孩子的父母报告了患儿神经行为改变的发生与反复使用多个疗程的抗生素之间存在关系，其次是慢性腹泻[27]。此外多项研究指出，后来发生ASD的儿童在生命早期使用抗生素的频率较高[28]，因此，肠道微生物群的破坏已被作为ASD的潜在危险因素。
　　3 益生菌通过调节肠道微生物群改善ASD样行为
　　 由于益生菌干预能有效调节肠道微生物群失衡，减轻胃肠道紊乱，还可能通过微生物-肠-脑轴影响大脑功能，促进动物模型和ASD患者积极的行为改变，因此让研究者看到益生菌用于辅助治疗ASD的希望。
　　 Tomova等[14]利用实时PCR分析粪便微生物群，报道了10例ASD患儿在益生菌治疗后肠道双歧杆菌的数量显著降低，并使丰度降至与没有ASD的对照组相似水平，同样，另一研究结果显示益生菌治疗4个月后ASD患儿的Desulfovibrio明显下降，患儿胃肠道症状得到改善。在ASD及其兄弟姐妹患儿中，粪便TNF-α高于对照组，经过测量粪便TNF-α浓度与自闭症严重程度及胃肠道症状密切相关，在使用益生菌干预后其浓度也较前降低。Parracho等[29]通过给17例ASD儿童服用植物乳杆菌WCFS1治疗发现（剂量：4.5×1010 CFU，1次/d，
　　共3周），与使用的安慰剂相比，荧光原位杂交技术显示肠道乳酸杆菌和肠球菌的数量增加，梭状芽孢杆菌明显减少，并且患儿的行为症状和认知能力也得到一定程度的改善。同样，文献[14]发现在使用3个月的益生菌补充剂后，ASD儿童粪便样本中的双歧杆菌和乳杆菌显著增加，婴儿双歧杆菌已被证明可增加血浆色氨酸水平，从而增强CNS中的5-羟色胺能传递，已经在ASD患者中证实了双歧杆菌属的水平降低，支持了它们在CNS发育和功能中的保护作用[30]。文献[31]给22例伴有胃肠道问题的ASD儿童服用嗜酸乳杆菌2个月后发现，患儿便秘、腹泻等症状缓解，且执行力及专注度有显著提高。文献[19]使用自闭症疗效评估量表（Autism treatment evaluation check-list，ATEC）评估患儿从基线到益生菌干预后ASD症状的变化，ATEC分别从4个领域评估的自闭症严重程度：言语、语言、交流/社交能力/感官、认知意识/健康、生理、行为，ATEC评分越高表明ASD症状越严重，在用Delpro（益生菌补充剂，含有乳酸杆菌和双歧杆菌属的混合物）干预21 d后，受试者ATEC评分显著下降，其中在健康、生理、行为领域的分数改善最为明显[5，14]，且ASD儿童腹泻、便秘、胀气和腹痛症状均得到明显改善。
　　 益生菌还可以用于预防和降低ASD风险，文献[32]在此前进行的一项随机试验表明，生命早期益生菌治疗可降低ASD等神经精神发育障碍风险，75例入组儿童在生后前六个月被随机分配到益生菌组（鼠李糖乳杆菌GG）或安慰剂组，使用荧光原位杂交（FISH）和qPCR在3周和3、6、12、18、24个月及13岁年龄时分别评估肠道微生物群，并通过确定13岁时的血型分泌物类型间接评估肠道微生物群，结果显示安慰剂组中17.1%（6/35）儿童被诊断为ADHD或ASD，而益生菌组中则没有。来自弗吉尼亚大学（UVA）医学院的Lammert等[33]在2018年一项最新研究指出，母亲微生物菌群决定孩子自闭症和其他神经发育障碍的风险，通过食用益生菌或“粪便移植”等操作，可能会阻断自闭症病情发展，这项研究也提供了预防自闭症的可能途径，即通过简单地改变饮食习惯或服用定制益生菌来维持肠道菌群平衡[33]。
　　 益生菌治疗尽管在物种、菌株、剂量和使用的持续时间方面存在差异，但上述这些研究均指出益生菌干预后受试者胃肠功能紊乱和ASD症状严重程度降低，尽管并非所有研究都具有显着性，仍表明益生菌干预或可作为防治ASD的非药理学和低风险辅助手段[5]。
　　 ASD患者普遍存在胃肠功能障碍和肠道菌群失调，动物和临床研究的结果表明，益生菌可改变其肠道微生物群，并通过肠-脑轴对CNS功能产生影响，因其作为一种非药物和相对无风险的选择，已逐渐成为ASD患儿的辅助治疗手段之一。在美国有1/5的医生支持ASD儿童服用益生菌，超过2/3的医生对家长给患儿使用益生菌时持肯定的态度[34]。但在目前这个阶段，大多数研究仍集中在动物模型试验，对于临床研究尚处在早期阶段，研究对象少、多为单一中心的研究，并且许多设计存在严重的方法学局限，因此目前难以就其疗效作出肯定的判断。此外由于各种市售益生菌制剂在成分、剂量和生物活性等方面存在较大差异，对一种制剂的研究结果不能推广于所有益生菌制剂，因此，尚需进行设计良好的大型多中心随机对照试验，以确定益生菌在ASD患者中的疗效，并进一步解决对于ASD有效的菌株类型、菌落数量、干预持续时间和最佳干预期等问题。总的来说，益生菌用于防治ASD前景光明，但仍需更深入和规范的研究为临床决策提供循证依据。 　　參考文献
　　[1] Do L L T N.American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（DSM-IV）[S].2011：84-85.
　　[2] Muskens J B，Velders F P，Staal W G.Medical comorbidities in children and adolescents with autism spectrum disorders and attention deficit hyperactivity disorders：a systematic review[J].European Child & Adolescent Psychiatry，2017，26（9）：1093-1103.
　　[3] Xu G，Strathearn L，Liu B，et al.Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among US Children and Adolescents，2014-2016[J].Jama，2018，319（1）：81-82.
　　[4] Hernandez P，Ikkanda Z.Applied behavior analysis：Behavior management of children with autism spectrum disorders in dental environments[J].Journal of the American Dental Association（1939），2011，142（3）：281-287.
　　[5] Xiaoli W，Shan L，Tao W，Feng J.Gut microbiota and autism[J].Chinese Science Bulletin，2018，63（18）：1803-1821.
　　[6] Tabouy L，Getselter D，Ziv O，et al.Dysbiosis of microbiome and probiotic treatment in a genetic model of autism spectrum disorders[J].Brain，Behavior，and Immunity，2018，73：310-319.
　　[7] Liu X，Cao S，Zhang X.Modulation of Gut Microbiota-Brain Axis by Probiotics，Prebiotics，and Diet[J].J Agric Food Chem，2015，63：7885-7895.
　　[8] Luo J，Jin F.Recent advances in understanding the impact of intestinal microbiota on host behavior[J].Chinese Science Bulletin（Chinese Version），2014，59（22）：378.
　　[9] Kohane I S，Mcmurry A，Weber G，et al.The Co-Morbidity Burden of Children and Young Adults with Autism Spectrum Disorders[J].PLoS One，2012，7（4）：e33224.
　　[10] Buie T，Campbell D B，Fuchs G J，et al.Evaluation，diagnosis，and treatment of gastrointestinal disorders in individuals with ASDs：a consensus report[J].Pediatrics，2010，125（Suppl 1）：S1-18.
　　[11] Zhang M，Ma W，Zhang J，et al.Analysis of gut microbiota profiles and microbe-disease associations in children with autism spectrum disorders in China[J].Sci Rep，2018，8（1）：13981.
　　[12] Parracho H M.Differences between the gut microflora of children with autistic spectrum disorders and that of healthy children[J].Journal of Medical Microbiology，2005，54（10）：987-991.
　　[13] Li W，Yu Y M，Zhang Y Q，et al.Hydrogen breath test to detect small intestinal bacterial overgrowth：a prevalence case-control study in autism[J].European Child & Adolescent Psychiatry，2017，27（2）：1-8.
　　[14] Tomova A，Husarova V，Lakatosova S，et al.Gastrointestinal microbiota in children with autism in Slovakia[J].Physiology & Behavior，2015，138：179-187. 　　[15] Adams J B，Johansen L J，Powell L D，et al.Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism-comparisons to typical children and correlation with autism severity[J].BMC Gastroenterol，2011，11：22.
　　[16] Angelis M D，Piccolo M，Vannini L，et al.Fecal Microbiota and Metabolome of Children with Autism and Pervasive Developmental Disorder Not Otherwise Specified[J].PLoS One，2013，8（10）：e76993.
　　[17] Finegold S M，Dowd S E，Gontcharova V，et al.Pyrosequencing study of fecal microflora of autistic and control children[J].Anaerobe，2010，16（4）：444-453.
　　[18] Coretti L，Cristiano C，Florio E，et al.Sex-related alterations of gut microbiota composition in the BTBR mouse model of autism spectrum disorder[J].Scientific Reports，2017，7：45356.
　　[19] Hasnah M，Oltulu O，Zhong Z，et al.Impaired carbohydrate digestion and transport and mucosal dysbiosis in the intestines of children with autism and gastrointestinal disturbances[J].PLoS One，2011，6（9）：e24585.
　　[20] Strati F，Cavalieri D，Albanese D，et al.New evidences on the altered gut microbiota in autism spectrum disorders[J].Microbiome，2017，5（1）：24.
　　[21] Liu L，Zhu G.Gut-Brain Axis and Mood Disorder[J].Frontiers in Psychiatry，2018，9：223.
　　[22] Sharon G，Sampson T R，Geschwind D H，et al.The Central Nervous System and the Gut Microbiome[J].Cell，2016，167（4）：915-932.
　　[23]张梦想，王娟.孤独症谱系障碍与胃肠道疾病研究进展[J].生理科学进展，2016，47（4）：300-304.
　　[24] Li Q，Han Y，Abc D，et al.The Gut Microbiota and Autism Spectrum Disorders[J].Frontiers in Cellular Neuroscience，2017，11：120.
　　[25] Estes M L，Mcallister A K.Maternal immune activation：Implications for neuropsychiatric disorders[J].Science，2016，353（6301）：772.
　　[26] Hsiao E Y，Mcbride S W，Hsien S，et al.Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders[J].Cell，2013，155（7）：1451-1463.
　　[27] Ding H T，Taur Y，Walkup J T.Gut Microbiota and Autism：Key Concepts and Findings[J].Journal of Autism and Developmental Disorders，2017，47（2）：480-489.
　　[28] Li Q，Han Y，Dy A B C，et al.The Gut Microbiota and Autism Spectrum Disorders[J].Front Cell Neurosci，2017，11：120.
　　[29] Parracho H M，Bingham M O，Gibson G R，et al.Differences between the gut microflora of children with autistic spectrum disorders and that of healthy children[J].Journal of Medical Microbiology，2005，54（10）：987-991.
　　[30] Desbonnet L，Garrett L，Clarke G，et al.Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression[J].Neuroscience，2010，170（4）：1179-1188.
　　[31] Wang L，Yu Y M，Zhang Y Q，et al.Hydrogen breath test to detect small intestinal bacterial overgrowth：a prevalence case-control study in autism[J].European Child & Adolescent Psychiatry，2017，27（2）：1-8.
　　[32] Anna P R，Marko K K，Pirjo W，et al.A possible link between early probiotic intervention and the risk of neuropsychiatric disorders later in childhood：a randomized trial[J].Pediatric Research，2015，77（6）：823-828.
　　[33] Lammert C R，Frost E L，Bolte A C，et al.Cutting Edge：Critical Roles for Microbiota-Mediated Regulation of the Immune System in a Prenatal Immune Activation Model of Autism[J].J Immunol，2018，201（3）：845-850.
　　[34]程茜.益生菌治療孤独症谱系障碍的展望[J].中国实用儿科杂志，2017，32（2）：125-128.
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