泌尿系结石与心血管疾病相关性的研究进展

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　　摘 要 近年来，泌尿系结石和心血管疾病的发病率都在升高，这两类疾病之间的相关性已受到越来越多研究者的关注。泌尿系结石与高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常等代谢性疾病间有相关性，其本身也是诸如慢性肾脏病、高血压、冠心病等全身性疾病的潜在危险因素，但具体机制尚未完全明确。本文概要介绍有关泌尿系结石与心血管疾病相关性的研究进展。
　　关键词 泌尿系结石 心血管疾病 发病机制
　　中图分类号：R691.4； R181.32 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）17-0015-04
　　Urolithiasis and cardiovascular disease*
　　DUAN Lizhu， LI Xuezhu， DING Feng**
　　（Department of Nephrology， Shanghai Ninth People’s Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China）
　　ABSTRACT The incidence of both urolithiasis and cardiovascular disease has increased worldwide in recent years， inspiring more and more researchers to focus on potential correlations between the two kinds of diseases. Urolithiasis is associated with metabolic disorders such as hypertension， diabetes mellitus， obesity and dyslipidemia and meanwhile， itself may be a potential risk factor for systemic diseases such as chronic kidney disease， hypertension， coronary heart disease and so on. However， the exact mechanism is not completely clear. The research advances in the correlation between urinary calculi and cardiovascular disease are overviewed.
　　KEy WORDS urolithiasis； cardiovascular disease； pathogenesis
　　泌尿系結石已成为严重影响人们身体健康和生活质量的公共卫生问题，同时也给患者家庭和社会带来了沉重的经济负担。美国国家健康和营养状况调查（2007—2010年）结果显示，美国男、女性人口的泌尿系结石患病率分别为10.6%和7.1%；尽管体外冲击波碎石术、输尿管镜碎石术、经皮肾镜碎石术等外科技术的发展与应用使泌尿系结石治疗效果得到显著提高，但相关数据表明，结石的5年复发率仍>50%，10年复发率甚至达80%[1]。在过去的15年中，美国人口的结石发病率增长迅速，尤其是在儿童、女性、黑人等低风险人群中[2]。我国人口的泌尿系结石患病率为1% ～ 5%，但在南方高达5% ～ 10%；年新发病例数为（150 ～ 200）例/10万人，其中25%的患者需住院治疗[3]。近年来，我国人口的泌尿系结石发病率也呈升高趋势，是现世界上三大结石高发区之一。我国于2013年5月—2014年7月进行的一项全国性横断面研究显示，我国男、女性成人的泌尿系结石患病率约分别为6.5%和5.1%，由此估算我国至少有约6 120万成人泌尿系结石患者[4]。
　　大量研究表明，泌尿系结石与高血压、糖尿病、肥胖和血脂异常等代谢性疾病相关[5]，而这些代谢异常状态正是心血管疾病的危险因素。泌尿系结石也是众多全身性疾病的潜在危险因素，如慢性肾脏病[6]、高血压[7]、冠心病[8]等，其本身亦可能引发心血管事件。在美国，每年死于心血管疾病的患者数已经超过了死于肿瘤和慢性呼吸道疾病的患者数之和[9]。考虑到心血管疾病的高致死率，明确泌尿系结石与心血管疾病的相关性将有助于我们早期识别心血管疾病高危人群，从而做到早期干预，减少泌尿系结石带来的严重心血管并发症。本文就泌尿系结石与心血管疾病相关性的研究进展作一概要介绍。
　　1 泌尿系结石与心血管疾病相关性的流行病学
　　近年来，越来越多的研究提示，泌尿系结石与心血管疾病间存在着密切的关联。“HPFS”研究经8年随访后观察到，有泌尿系结石病史的男性人群发生高血压的几率较无泌尿系结石病史的男性人群高29%，而有高血压病史的男性人群的泌尿系结石发病率却没有显著升高。在女性人群中也观察到类似现象。但在经多变量校正后却发现，有泌尿系结石病史的女性人群罹患心血管疾病的风险显著提高，其中包括致死性和非致死性心肌梗死、血运重建等[10]。加拿大的一项队列研究对3 195 452名成人进行了13年的随访，结果发现与无泌尿系结石人群相比，泌尿系结石人群的心血管事件发生风险显著提高，包括急性心肌梗死、经皮腔内冠状动脉成形术、冠状动脉搭桥术和脑卒中，且其中女性和年轻人群的风险提高幅度较男性和老年人群更大[11]。
　　美国的一项多中心队列研究对基线时无心血管疾病病史的中老年（45 ～ 84岁）人群进行了随访，结果发现复发性泌尿系结石与心血管事件的预测因子之一亚临床性冠状动脉粥样硬化间存在关联，但这种关联主要表现在冠状动脉粥样硬化的严重程度而不是发生率上，结石复发患者以CT评估的冠状动脉粥样硬化严重程度评分较无结石病史者和结石未复发患者均显著更高[12]。Fabris等[13]比较了42例特发性含钙结石患者与相同数量的年龄、性别匹配的健康对照者的动脉硬化程度（桡动脉脉搏波速度、股动脉脉搏波速度、动脉硬化指数）和骨密度，结果发现结石患者的动脉硬化程度显著高于对照者，而骨密度则显著低于对照者。另有研究指出，流行病学研究发现的泌尿系结石患者心血管疾病风险提高的结果主要来自对含钙结石而不是对包括尿酸结石在内的其他类型结石患者的研究[13]。不过，尽管泌尿系结石的成分受到患者年龄、性别等一系列因素的影响，但含钙结石是最常见的结石类型，在复发性泌尿系结石中的占比>80%[14]。英国的一项回顾性配对病例对照研究比较了57例泌尿系含钙结石患者与54名健康对照者的腹主动脉钙化程度和骨密度，结果发现与年龄、性别、估算的肾小球滤过率等匹配的健康对照者相比，含钙结石患者的腹主动脉钙化程度更高而骨密度较低[15]。鉴于血管钙化是心血管事件的高危因素，故该研究结果可解释为何含钙结石患者的心血管疾病发病率更高，但泌尿系结石引起骨外钙质沉积和骨质疏松症的机制仍待进一步研究的揭示。 　　2 泌尿系结石引发心血管疾病的潜在机制
　　钙在人体内主要以磷酸钙的形式存在于骨骼和牙齿中，少量以钙离子的形式存在于细胞内、外液中，机体通过不断调节钙离子的水平来维持心脏、肌肉、血管和神经的正常生理功能。钙离子还可作为第一和第二信使激活多个细胞内信号传导通路。但当钙离子以磷酸钙、磷酸氢钙、羟磷灰石等形式沉积于机体其他部位即发生异位钙化后，则会导致包括泌尿系结石和动脉粥样硬化在内的多种疾病[16]，危害健康、甚至威胁生命。
　　磷酸钙沉积被认为是血管钙化和结石形成的起源[17]。对小鼠血管平滑肌细胞进行的体外试验发现，磷酸钙纳米晶体沉积可通过上调骨形成蛋白-2和骨桥蛋白的表达来诱导血管平滑肌细胞的成骨转化，而骨形成蛋白-2和骨桥蛋白的表达增加均与血管钙化相关[18]。在尿路结石动物和结石患者中也观察到了骨桥蛋白水平升高现象[19]。Mazzone等[20]的研究显示，血浆骨桥蛋白水平升高会促进血管斑块形成，并可作为一种判断冠状动脉疾病预后的标志物。相应地，骨桥蛋白缺乏则可减轻动物模型的动脉粥样硬化程度[21]。Ketha等[22]的研究发现，结石患者的血清钙、磷水平较高，高水平的血清钙可通过激活转录因子Runx2将平滑肌细胞转化为成骨细胞样细胞，进而上调骨形成蛋白-2和骨桥蛋白的表达，最终导致血管钙化[23]。另外，血清钙和磷酸盐水平升高也会增加磷酸钙在血管系统中的沉积。体外研究发现，当钙离子水平升高后，被诱导钙化的血管平滑肌细胞中的钙敏感受体功能就会丧失[24]，使得血管平滑肌细胞无法对钙水平升高作出反应，进而产生必要的抑制蛋白来阻止血管钙化[25]。
　　草酸盐离子和草酸钙晶体也会增加骨桥蛋白和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1， MCP1）在各类细胞中的表达。MCP1可将单核细胞募集到内皮下间隙并将其转化为巨噬细胞，进而吞噬内皮下潴留的氧化低密度脂蛋白胆固醇，形成泡沫细胞或引起动脉粥样硬化[26]。草酸钙本身也可诱导活性氧发生，而活性氧是一种促炎因子，可导致血管细胞损伤[27]。
　　此外，高尿酸血症作为尿酸结石的危险因素，同样也是血管疾病的危险因素。尿酸由嘌呤分解代谢生成，血清尿酸水平升高會促进尿酸结石形成。嘌呤分解代谢经黄嘌呤氧化还原酶（xanthine oxidoreductase， XOR）介导。XOR有两种可互相转换的活性，即黄嘌呤脱氢酶（xanthine dehydrogenase， XDH）和黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase， XO）[28]。环氧化酶-2受炎症细胞内源性XDH/ XO的调控，参与先天免疫反应。体内外研究均显示，尿酸水平升高可诱导环氧化酶-2表达增加，进而诱导炎症反应，损伤血管细胞[29]。
　　3 心血管疾病引发泌尿系结石的潜在机制
　　泌尿系结石的形成与尿液中各成分的过饱和有关，并受饮食、药物、疾病和遗传等因素的影响。对泌尿系结石，可按其主要成分分为草酸钙、磷酸钙、尿酸、鸟粪石结石以及感染性结石、胱氨酸结石和混合型结石，而高尿钙、高尿草酸、高尿尿酸、高尿胱氨酸和低尿枸橼酸等则均是泌尿系结石的危险因素。
　　血脂代谢异常是心血管疾病的重要危险因素之一，包括血清总胆固醇、甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平升高和高密度脂蛋白胆固醇水平降低。Khan等[30]的研究发现，与健康对照者相比，草酸钙和尿酸结石患者排泄更多的脂质成分，血清总胆固醇、甘油三酯和一些磷脂的水平也更高。此外，草酸钙和尿酸结石基质中均含有大量的胆固醇、甘油三酯、磷脂和糖脂，意味着脂质代谢异常会促进结石形成过程中的晶体成核和聚集。Baggio等[31]指出，与健康对照者相比，特发性草酸钙结石患者血浆中的γ-亚麻酸水平较低、花生四烯酸水平较高，补充鱼油后尿钙和尿草酸盐水平均降低。而心血管疾病患者存在必需脂肪酸ω-3和ω-6脂肪酸代谢障碍，导致血浆ω-6脂肪酸花生四烯酸水平升高，继而引起高尿钙和高尿草酸[32]。
　　血清总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平正常的人也可能罹患心血管疾病，氧化应激学说可解释与血脂代谢异常无关的动脉粥样硬化的发生。该学说认为，高脂饮食或遗传因素引起的活性氧可将低密度脂蛋白胆固醇氧化成氧化低密度脂蛋白胆固醇，后者会致内皮细胞功能障碍，使之产生多种细胞因子和MCP1，这些细胞因子和MCP1能将单核细胞募集到内皮下间隙并将其转化为巨噬细胞，进而吞噬内皮下潴留的氧化低密度脂蛋白胆固醇，形成泡沫细胞或引起动脉粥样硬化[33]。氧化应激也会增加血管内皮细胞的通透性，导致更多的脂蛋白潴留于内皮下间隙，而脂蛋白在动脉壁的潴留是动脉粥样硬化发生的一个先决因素。在内皮下间隙，氧化形成的载脂蛋白B100与内皮下基质分子、尤其是蛋白聚糖相互作用[34]。活性氧的增加也会促进晶体的成核和聚集，进而引起结石形成。虽然尿酸是一种抗氧化剂，但在尿酸产生过程中，活性氧由XO提供，有利于泌尿系结石的形成[35]。
　　4 结语
　　综上所述，泌尿系结石作为一种发病率高、复发率高的常见疾病，需要我们在发展外科治疗技术的同时，更多地着眼于预防和早期诊断、早期干预。泌尿系结石实质上是与多种代谢状态异常相关的一类全身性疾病，并与心血管疾病等其他疾病间存在一定的关联。如何通过内科手段有效阻止结石的形成和发展、由此降低心血管疾病的发生率和死亡率，仍需进行进一步的深入研究。
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