泌尿系结石的成石机制及药物治疗

来源:用户上传      作者:

　　摘 要 泌尿系结石的患病率和复发率均较高，其形成受饮食、遗传和合并症等多种因素的影响，可能造成肾功能损害，而反复的手术治疗不仅会给患者身心带来痛苦，也会增加社会的卫生经济负担。泌尿系结石已逐渐被认为是一种慢性代谢性疾病，亟待系统、规范的管理。研究者们对泌尿系结石形成的病理生理学机制进行了大量、深入的探索，提出了多种成石假说，为结石防治策略的制定提供了理论基础。同时，根据泌尿系结石的不同成分提出了相应的药物治疗方案，目前枸橼酸钾、噻嗪类利尿药等药物已成为结石内科防治的重要手段。泌尿系结石的综合诊治、长期管理及其预防工作需得到社会和临床的更多关注。
　　关键词 泌尿系结石 成石机制 药物治疗
　　中图分类号：R691.4 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）17-0003-04
　　Urolithiasis： mechanism of stone formation and medical management*
　　ZHOU Yueling， DING Feng， LI Xuezhu**
　　（Department of Nephrology， Shanghai Ninth People’s Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China）
　　ABSTRACT Urolithiasis is a worldwide disease with high prevalence and recurrence. Diet， genetics， comorbidities and many other factors could affect stone formation. Stone disease may lead to the loss of renal function and other serious outcomes. Multiple operations leave patients with great suffer both physically and mentally， also cause a growing burden for public health. Urolithiasis has been considered as a kind of chronic metabolic condition during recent years， and it is of great urgency to conduct a standard management. Many researchers have devoted to exploring the pathophysiological mechanism of stone formation and have developed several hypotheses which provide a theoretical basis for prevention and treatment. Meanwhile， appropriate medical treatment has been put forward according to different stone types. Medications such as potassium citrate， thiazides and others have played a much more important role in the stone management. Great attention should be paid to this field.
　　KEy WORDS urolithiasis； mechanism of stone formation； medical management
　　泌尿系結石是泌尿系统的常见疾病之一，患病率呈逐年上升趋势，且无症状性结石的患病率持续增高，尤以上尿路结石最为突出[1]。一项全国性的横断面研究显示，我国成年男性和女性的肾结石患病率分别为6.5%和5.1%[2]。儿童和青少年肾结石患者数也明显增多，年增4% ～ 6%[3]。近年来，泌尿系结石手术治疗技术发展迅猛，但结石的成因至今尚未完全明了。研究人员提出的诸多假说虽为进一步探索成石机制提供了一些方向，但也令人们逐渐认识到泌尿系结石不是单纯的外科疾病，更应视作为一种慢性代谢性疾病，亟待长期、综合、规范的管理。
　　1 泌尿系结石的成石机制
　　泌尿系结石的成因一直是有关研究人员密切关注的一个问题。目前认为，泌尿系结石的形成经历了尿液超饱和以及晶体成核、生长、聚集、滞留等一系列复杂的病理生理学过程[4]。大量的研究表明，尿液成分的组成、尿液超饱和状态以及结石形成的促进性和抑制性调节因子间的不平衡均在结石形成中起着至关重要的作用，而尿液超饱和状态和晶体析出是结石形成的先决条件[5-6]。尿液中钙、磷、草酸、尿酸和胱氨酸等物质的超饱和以及尿液pH过高或过低、尿量偏少等均是影响尿液晶体形成的危险因素[6-7]。尿液超饱和状态受到相关成石物质化学平衡及形成常数等热力学因素的影响[6]，而晶体形成除与尿液超饱和状态密切相关外，还取决于成石的化学动力学过程，该过程决定晶体成核及生长的速率[8-9]。
　　尿液中存在着大量的结石形成的抑制性和促进性调节因子，包括黏多糖、脂类、碳水化合物和蛋白质等。抑制性调节因子通过与尿液中成石的重要离子发生反应，减少肾小管液中的晶体形成。例如，尿液中的枸橼酸根离子和镁离子可分别通过与钙离子和草酸根离子螯合而降低草酸钙的超饱和度，由此减少草酸钙晶体析出[10]。某些细菌也会影响成石过程，其中产甲酸草酸杆菌（Oxalobacter formigenes）可通过调节肠道对草酸的吸收，降低草酸钙结石的发生风险[11]。目前，已有研究人员正在开发计算机软件，通过综合分析尿液中各种成分的含量来推测相关物质是否已处于超饱和状态[12]。不过，也有研究显示，健康人群和结石患者尿液中的成石相关物质的超饱和度间无明显差异，结石患者尿液中抑制性调节因子的含量较低或活性较弱可能是导致结石形成的更主要原因。 　　关于尿液中晶体生长、聚集和滞留的机制，研究人员提出了自由粒子和固定粒子两种假说[13-14]。自由粒子假说认为，尿液中析出的晶体会在肾小管内沉淀、滞留，最终导致结石形成；固定粒子假说则认为，晶体会在经Henle襻、集合管向外排泄的过程中被肾脏组织细胞所固定，于肾乳头形成Randall斑，表面黏膜脱落后与尿液接触而形成结石。一旦尿液中形成早期核心，尿路上皮細胞、管型和红细胞等均将参与异质成核过程[15]。从粒子成核至结石形成的整个过程均受到尿液中抑制性和促进性调节因子的调控，其中抑制性调节因子可通过阻止晶体滞留和肾单位基底膜斑块形成，进而避免肾结石形成。例如，枸橼酸盐、焦磷酸盐和镁盐等小分子物质会结合到草酸钙晶体表面及晶格结构中，阻碍晶体的进一步生长和聚集，其中枸橼酸盐的作用尤为显著[16]。此外，尿液中的一些大分子物质如糖蛋白、糖胺多糖类物质等似起着更为重要的结石形成抑制作用，其中被研究得较多的主要包括肾钙蛋白、骨桥蛋白、Tamm-Horsfall蛋白、尿凝血酶原片段1、bikunin、硫酸软骨素、硫酸类肝素和透明质酸等。这些大分子物质可通过与尿液中的晶体相互作用，在晶体表面形成一层保护层[10]。TammHorsfall蛋白和尿凝血酶原片段1等还有调节尿液中的晶体与肾脏组织细胞黏附的作用[17]。但现对骨桥蛋白在结石形成中的作用尚存在争议，甚至有研究认为骨桥蛋白可增加肾小管细胞的损伤并促进尿液中的晶体与上皮的黏附[18]。膜脂质常是磷酸钙沉积的起始部位，其起着促进结石形成的作用[10]。
　　环境、饮食和遗传等因素也与泌尿系结石的形成密切相关。肾结石的成石过程十分复杂，结石会给患者带来一系列的躯体症状，严重的还可能导致肾单位萎缩，引发肾间质炎症和纤维化，最终导致肾功能减退。因此，进一步研究成石机制并进行针对性的干预是防治泌尿系结石的必由之路。
　　2 泌尿系结石的药物治疗
　　根据结石成分的不同，可将泌尿系结石大致分为含钙结石和非含钙结石两类，前者主要包括草酸钙结石和磷酸钙结石，后者则包括尿酸结石、磷酸镁铵结石和胱氨酸结石等。多数结石患者的结石成分并不是单一的，其结石可能为含多种成分的混合性结石。根据结石成分及患者危险因素的差异，临床上有针对性地提出了一系列治疗方法[19]。
　　2.1 含钙结石
　　泌尿系结石中约80%为含钙结石，其中大多数为草酸钙结石和磷酸钙结石，且此两者往往相互混合。结石的成分与尿液中成石物质的超饱和度密切相关，尿量及尿液中钙、草酸、尿酸和枸橼酸的含量对草酸钙超饱和状态的出现起着决定性的作用[20]。含钙结石患者往往存在一系列的尿液成分含量异常现象，包括高钙尿症、高草酸尿症、低枸橼酸尿症和高尿酸尿症等[21]，而对含钙结石的药物防治措施也主要是在通过改善上述尿液成分含量异常现象、以减少尿液中晶体形成的基础上建立起来的。尽管造成这些尿液成分含量异常的原因较为复杂，涉及到诸多遗传和环境因素，还有很多病因至今仍未明确，但通过营养及药物干预，含钙结石患者的病情能够获得较大的改善。除在饮食上注意增加液体摄入量、保证充足的膳食钙、低盐、避免过多摄入高草酸和高动物蛋白食物之外[22]，含钙结石患者还可根据病情选用噻嗪类利尿药、枸橼酸盐等药物进行治疗。噻嗪类利尿药具有通过增加近端小管钙重吸收而减少尿钙排泄的作用，常用的包括氢氯噻嗪[23]和氯噻酮[24]，吲达帕胺也有类似的作用[25]。枸橼酸盐是另一类重要的结石防治药物，尤其是枸橼酸钾，可在为患者提供充足的枸橼酸盐的同时又不增加其钠摄入量。但枸橼酸钾对胃肠道有一定的刺激性，无法耐受以及存在高钾血症风险的慢性肾脏病患者可选用碳酸氢钠作为替代药物[26]。使用枸橼酸钾治疗期间需密切监测患者的尿液pH变化，以防pH过高增加羟磷灰石、透钙磷石等磷酸钙结石的发生风险。高尿酸尿症被认为是含钙结石形成的危险因素之一。因此，对合并高尿酸尿症的含钙结石患者，适当使用降尿酸药物如别嘌醇、非布司他等治疗亦十分必要[27-29]。
　　2.2 尿酸结石
　　尿酸结石在泌尿系结石中的占比为10% ～ 20%，常见于糖尿病、肥胖和代谢综合征患者，在合并痛风和先天性尿酸代谢异常的患者中也较常见[30]。鉴于尿酸结石的成石过程具有较为敏感的pH依赖性，故除增加尿量、控制动物蛋白摄入量等饮食干预措施外，碱化尿液是治疗此类结石的关键[31]。首选治疗药物是枸橼酸钾，起始用药剂量建议为30 ～ 60 mEq/d，分2 ～ 3次随餐服用，使尿液pH维持在6.0 ～ 6.5间，以减少尿酸晶体的析出，但不宜使尿液pH更高，否则会增加磷酸钙结石的发生风险。不适合使用枸橼酸钾治疗的患者可选用碳酸氢钠进行替代治疗。对尿液碱化后仍反复出现结石形成的高尿酸尿症患者，减少尿酸排泄量是预防结石复发的一种重要手段，常用药物为别嘌醇和非布司他[28-29]。
　　2.3 鸟粪石
　　鸟粪石是感染性结石，占全部泌尿系结石的5%左右，常见于产脲酶细菌引起的尿路感染患者，女性多见，主要成分是磷酸镁铵，此外还可能含碳酸磷灰石或羟磷灰石[32]。对有症状的鸟粪石患者，通过外科手术取石是主要的治疗方法，同时也应使用脲酶抑制剂和抗生素抑菌治疗。醋羟胺酸是一种脲酶抑制剂，数项随机、对照研究已证实其可明显降低鸟粪石的复发率，但该药的不良反应较为明显，包括头痛、深静脉血栓形成、震颤、肺栓塞等，总发生率达22% ～ 62%，故现一般仅用于经外科手术取石或其他药物治疗后复发风险仍较高的患者。尽管缺乏随机、对照研究数据，但回顾性研究推荐，应对鸟粪石患者进行抗生素抑菌治疗[33]。目前，临床上常在外科手术取石后还对鸟粪石患者进行为期3 ～ 6个月的抗生素抑菌治疗，以控制或预防患者的尿路感染和鸟粪石复发。
　　2.4 遗传性疾病相关结石
　　诸多遗传因素均对肾结石的形成有直接或间接的促进作用。特发性含钙结石作为一类最常见的泌尿系结石，其复杂的性状是多种易感基因与环境因素相互作用的结果，但现研究人员对可引起此类结石的主要基因变异情况仍不清楚[34]。不过，对一些罕见的单基因遗传性疾病所致肾结石的机制研究已获得一定的突破[35]，尽管这些单基因遗传性疾病的发病率极低。 　　胱氨酸尿是最常见的引发肾结石的遗传性疾病，呈常染色体隐性遗传，致病基因为位于19号染色体上的SLC7A9和2号染色体上的SLC3A1，此外还可能有某些未知的致病基因。上述某一致病基因的突变将导致近端小管尿胱氨酸重吸收障碍，尿液中过多的胱氨酸会以结晶形式析出，从而引发胱氨酸结石。胱氨酸尿患者治疗的关键在于降低尿液中胱氨酸的超饱和度：首先，增加液体摄入量，保证液体摄入量为1 500 ～ 4 500 ml/d；第二，限制钠盐和动物蛋白的摄入量，建议钠摄入量<100 mmol/d、动物蛋白摄入量<1.0 g/（kg·d）；第三，碱化尿液，常用枸橼酸钾使尿液pH提高至>7.5；最后，D-青霉胺和硫普罗宁等硫醇类药物作为补充治疗药物，在其他治疗措施均无效时可尝试使用[36]。
　　原发性高草酸尿症是一种罕见的乙醛酸盐代谢障碍性疾病，亦呈常染色体隐性遗传，会导致机体内草酸盐生成过多，超出机体的降解能力，而大量的草酸盐经肾脏排泄后可引起高草酸尿症，进而引发慢性肾脏病和系统性草酸盐沉着症。根据致病基因的不同，可将原发性高草酸尿症分为3型，其中1型最为常见，由位于2号染色体上的AGXT突变所致；2型约占10%，由位于9号染色体上的GRHPR突变所致；3型由位于10号染色体上的HOGA1突变所致。原发性高草酸尿症患者治疗的关键在于早期诊断、规范治疗，以减少结石形成、延缓肾脏病进展、预防草酸盐沉着。建议患者的液体摄入量应>3 000 ml/d，同时使用正磷酸盐30 ～ 40 mg/（kg·d）、枸橼酸钾0.15 g/（kg·d）治疗。1型原发性高草酸尿症患者还应加用维生素B6 7 ～ 9 mg/（kg·d）治疗[36]。
　　2.5 其他原因引起的结石
　　某些疾病亦可引发肾结石，如甲状旁腺功能亢进症、肾小管酸中毒等。原发性甲状旁腺功能亢进症合并肾结石的治疗方法主要是甲状旁腺切除术，药物治疗的效果并不确切[37]。对肾小管酸中毒合并肾结石患者治疗，首选碱化治疗，推荐使用枸橼酸盐或碳酸氢盐，同时辅以饮食干预[38]。此外，某些药物治疗也易导致泌尿系结石形成，如氨苯蝶啶、蛋白酶抑制剂等抗病毒药物、磺胺类药物等抗菌药物、碳酸酐酶抑制剂、钙及维生素D等。对药物治疗所致结石，应及早明确致病因素，通过调节尿液pH或外科手术等方法进行治疗[39]。
　　3 结语
　　泌尿系结石的理想治疗模式是营养、药物和手术干预三位一体。西方发达国家于20世纪70年代即开始进行泌尿系结石相关研究，推荐或研发了一些治疗药物，同时制定了相关临床指南来规范、指导临床实践。但我国对此类疾病至今仍重手术、轻预防，重外科治疗、轻内科干预，營养干预缺位，大量无症状性结石患者未得到规范的诊治。我国相关医务人员应共同努力，切实提高我国泌尿系结石的诊治水平。
　　参考文献
　　[1] Edvardsson VO， Indridason OS， Haraldsson G， et al. Temporal trends in the incidence of kidney stone disease [J]. Kidney Int， 2013， 83（1）： 146-152.
　　[2] Zeng G， Mai Z， Xia S， et al. Prevalence of kidney stones in China： an ultrasonography based cross-sectional study [J]. BJU Int， 2017， 120（1）： 109-116.
　　[3] Dwyer ME， Krambeck AE， Bergstralh EJ， et al. Temporal trends in incidence of kidney stones among children： a 25-year population based study [J]. J Urol， 2012， 188（1）： 247-252.
　　[4] Ratkalkar VN， Kleinman JG. Mechanisms of stone formation[J]. Clin Rev Bone Miner Metab， 2011， 9（3/4）： 187-197.
　　[5] Coe FL， Evan AP， Worcester EM， et al. Three pathways for human kidney stone formation [J]. Urol Res， 2010， 38（3）： 147-160.
　　[6] Kavanagh JP. Supersaturation and renal precipitation： the key to stone formation？ [J]. Urol Res， 2006， 34（2）： 81-85.
　　[7] Rodgers AL. Urinary saturation： casual or causal risk factor in urolithiasis？ [J]. BJU Int， 2014， 114（1）： 104-110.
　　[8] Grases F， Costa-Bauzá A， K？nigsberger E， et al. Kinetic versus thermodynamic factors in calcium renal lithiasis [J]. Int Urol Nephrol， 2000， 32（1）： 19-27.
　　[9] Rodgers AL， Webber D， Hibberd B. Experimental determination of multiple thermodynamic and kinetic risk factors for nephrolithiasis in the urine of healthy controls and calcium oxalate stone formers： does a universal discriminator exist？ [J]. Urolithiasis， 2015， 43（6）： 479-487. 　　[10] Khan SR， Kok DJ. Modulators of urinary stone formation [J]. Front Biosci， 2004， 9： 1450-1482.
　　[11] Siener R， Bangen U， Sidhu H， et al. The role of Oxalobacter formigenes colonization in calcium oxalate stone disease [J]. Kidney Int， 2013， 83（6）： 1144-1149.
　　[12] Rodgers AL， Allie-Hamdulay S， Jackson GE， et al. Theoretical modeling of the urinary supersaturation of calcium salts in healthy individuals and kidney stone patients： precursors， speciation and therapeutic protocols for decreasing its value[J]. J Cryst Growth， 2013， 382： 67-74.
　　[13] Kok DJ， Boellaard W， Ridwan Y， et al. Timelines of the “freeparticle” and “fixed-particle” models of stone-formation： theoretical and experimental investigations [J]. Urolithiasis， 2017， 45（1）： 33-41.
　　[14] Williams JC Jr， Borofsky MS， Bledsoe SB， et al. Papillary ductal plugging is a mechanism for early stone retention in brushite stone disease [J]. J Urol， 2018， 199（1）： 186-192.
　　[15] Aggarwal KP， Narula S， Kakkar M， et al. Nephrolithiasis： molecular mechanism of renal stone formation and the critical role played by modulators [J/OL]. Biomed Res Int， 2013， 2013： 292953 [2019-05-03]. doi： 10.1155/2013/292953.
　　[16] Ruiz-Agudo E， Burgos-Cara A， Ruiz-Agudo C， et al. A nonclassical view on calcium oxalate precipitation and the role of citrate [J/OL]. Nat Commun， 2017， 8（1）： 768 [2019-05-03]. doi： 10.1038/s41467-017-00756-5.
　　[17] Grover PK， Thurgood LA， Wang T， et al. The effects of intracrystalline and surface-bound proteins on the attachment of calcium oxalate monohydrate crystals to renal cells in undiluted human urine [J]. BJU Int， 2010， 105（5）： 708-715.
　　[18] Asselman M， Verhulst A， De Broe ME， et al. Calcium oxalate crystal adherence to hyaluronan-， osteopontin-， and CD44-expressing injured/regenerating tubular epithelial cells in rat kidneys [J]. J Am Soc Nephrol， 2003， 14（12）： 3155-3166.
　　[19] Moe OW， Pearle MS， Sakhaee K. Pharmacotherapy of urolithiasis： evidence from clinical trials [J]. Kidney Int， 2011， 79（4）： 385-392.
　　[20] Parks JH， Coward M， Coe FL. Correspondence between stone composition and urine supersaturation in nephrolithiasis [J]. Kidney Int， 1997， 51（3）： 894-900.
　　[21] Coe FL， Parks JH， Asplin JR. The pathogenesis and treatment of kidney stones [J]. N Engl J Med， 1992， 327（16）： 1141-1152.
　　[22] Borghi L， Schianchi T， Meschi T， et al. Comparison of two diets for the prevention of recurrent stones in idiopathic hypercalciuria [J]. N Engl J Med， 2002， 346（2）： 77-84. 　　[23] Laerum E， Larsen S. Thiazide prophylaxis of urolithiasis. A double-blind study in general practice [J]. Acta Med Scand， 1984， 215（4）： 383-389.
　　[24] Ettinger B， Citron JT， Livermore B， et al. Chlorthalidone reduces calcium oxalate calculous recurrence but magnesium hydroxide does not [J]. J Urol， 1988， 139（4）： 679-684.
　　[25] Borghi L， Meschi T， Guerra A， et al. Randomized prospective study of a nonthiazide diuretic， indapamide， in preventing calcium stone recurrences [J]. J Cardiovasc Pharmacol， 1993， 22（Suppl 6）： S78-S86.
　　[26] Sakhaee K， Nicar M， Hill K， et al. Contrasting effects of potassium citrate and sodium citrate therapies on urinary chemistries and crystallization of stone-forming salts [J]. Kidney Int， 1983， 24（3）： 348-352.
　　[27] Ettinger B， Tang A， Citron JT， et al. Randomized trial of allopurinol in the prevention of calcium oxalate calculi [J]. N Engl J Med， 1986， 315（22）： 1386-1389.
　　[28] Mehta TH， Goldfarb DS. Uric acid stones and hyperuricosuria[J]. Adv Chronic Kidney Dis， 2012， 19（6）： 413-418.
　　[29] Becker MA， Kisicki J， Khosravan R， et al. Febuxostat （TMX-67）， a novel， non-purine， selective inhibitor of xanthine oxidase， is safe and decreases serum urate in healthy volunteers [J]. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids， 2004， 23（8/9）： 1111-1116.
　　[30] Moe OW， Abate N， Sakhaee K. Pathophysiology of uric acid nephrolithiasis [J]. Endocrinol Metab Clin North Am， 2002， 31（4）： 895-914.
　　[31] Cameron MA， Sakhaee K. Uric acid nephrolithiasis [J]. Urol Clin North Am， 2007， 34（3）： 335-346.
　　[32] Bichler KH， Eipper E， Naber K， et al. Urinary infection stones[J]. Int J Antimicrob Agents， 2002， 19（6）： 488-498.
　　[33] Eisner BH， Goldfarb DS， Pareek G. Pharmacologic treatment of kidney stone disease [J]. Urol Clin North Am， 2013， 40（1）： 21-30.
　　[34] Vezzoli G， Terranegra A， Arcidiacono T， et al. Genetics and calcium nephrolithiasis [J]. Kidney Int， 2011， 80（6）： 587-593.
　　[35] Monico CG， Milliner DS. Genetic determinants of urolithiasis[J]. Nat Rev Nephrol， 2011， 8（3）： 151-162.
　　[36] Edvardsson VO， Goldfarb DS， Lieske JC， et al. Hereditary causes of kidney stones and chronic kidney disease [J]. Pediatr Nephrol， 2013， 28（10）： 1923-1942.
　　[37] Rejnmark L， Vestergaard P， Mosekilde L. Nephrolithiasis and renal calcifications in primary hyperparathyroidism [J]. J Clin Endocrinol Metab， 2011， 96（8）： 2377-2385.
　　[38] Domrongkitchaiporn S， Pongskul C， Sirikulchayanonta V， et al. Bone histology and bone mineral density after correction of acidosis in distal renal tubular acidosis [J]. Kidney Int， 2002， 62（6）： 2160-2166.
　　[39] Daudon M， Jungers P. Drug-induced renal calculi： epidemiology， prevention and management [J]. Drugs， 2004， 64（3）： 245-275.
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-15027652.htm