安罗替尼治疗多线化疗后进展晚期卵巢癌的疗效观察

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　　【摘要】 目的 观察安罗替尼在经过多线化疗后进展的晚期卵巢癌治疗中的疗效和不良反应。方法 15例经病理确诊的经过至少3个方案的化疗后进展的晚期卵巢癌患者， 给予安罗替尼治疗。统计分析患者的疗效及不良反应发生情况。结果 末次随访时间为2019年7月6日， 部分缓解（PR）3例， 疾病稳定（SD）6例， 疾病进展（PD）6例， 总有效率（ORR）为20.0%， 疾病控制率（DCR）为60.0%。中位无进展生存时间（PFS）为3.5个月， 95%CI=（2.4， 4.5）， 总生存期（OS）未达到。15例患者中疲劳和食欲减退的发生率均为100%， 2例达3级， 减量至8 mg/d后降至1级;有2例2级患者要求减量至10 mg/d， 减量后降至1级。高血压的发生率为33.3%， 均为1、2级。肢体疼痛、口腔黏膜炎、腹泻和谷丙转氨酶（ALT）增高的发生率分别为13.3%、13.3%、6.7%、13.3%。结论 安罗替尼对多线化疗后进展的晚期卵巢癌有一定疗效， 通过调整剂量， 不良反应可以耐受。
　　【关键词】 晚期卵巢癌;多线化疗后进展;安罗替尼;分子靶向治疗
　　【Abstract】 Objective   To observe the efficacy and adverse reactions of anlotinib in the treatment of advanced ovarian cancer after multi-line chemotherapy. Methods   A total of 15 patients with pathologically confirmed advanced ovarian cancer who had progressed after at least 3 regimens of chemotherapy were given anlotinib for treatment. The efficacy and occurrence of adverse reactions of patients were statistically analyzed. Results   The last follow-up time was July 6， 2019. There were 3 cases of partial response （PR）， 6 cases of stable disease （SD）， 6 cases of progression of disease （PD）， and the overall response rate （ORR） was 20.0%， disease control rate （DCR） was 60.0%. The median progression-free survival （PFS） was 3.5 months， 95%CI=（2.4， 4.5）， and overall survival （OS） was not reached. The incidence of fatigue and loss of appetite were all 100% in 15 patients，
　　2 patients reached level 3， and reduced to level 1 after reducing to 8 mg/d; 2 patients in level 2 required a reduction to 10 mg/d， and reduced to level 1 after reduction. The incidence of hypertension was 33.3%， both of stage 1 and stage 2. The incidences of limb pain， oral mucositis， diarrhea， and elevated alanine aminotransferase （ALT） were 13.3%， 13.3%， 6.7%， and 13.3%， respectively. Conclusion   Arotinib has a certain effect on advanced ovarian cancer after multiple line chemotherapy， and the adverse reactions can be tolerated by adjusting the dosage.
　　【Key words】 Advanced ovarian cancer; Progress after multi-line cheomotherapy; Anlotinib; Molecular targeted therapy
　　卵巢癌早期較难发现， 临床中晚期患者较多， 因而死亡率较高。卵巢癌患者行细胞减灭术后即使给与辅助化疗， 复发率还是比较高， 而且比较容易产生继发性耐药， 因此， 复发的卵巢癌患者往往需要更换多个方案化疗。虽然目前有分子靶向治疗药物用于临床， 如贝伐单抗和多聚二磷酸腺苷（ADP）核糖聚合酶（PARP）抑制剂[1-3]， 但可供选择的药物很少， 寻找更多的分子靶向药物用于晚期卵巢癌的治疗非常有必要。安罗替尼（anlotinib）是一种口服多靶点酪氨酸激酶小分子抑制剂， 对肿瘤血管生成和生长具有广泛的抑制作用。在中国， 安罗替尼已被批准用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的三线治疗。在中国、美国和意大利， 安罗替尼也正在进行各种肉瘤和癌的Ⅱ期和（或）Ⅲ期临床研究[4]。本文对使用多线化疗后进展的晚期卵巢癌患者尝试使用安罗替尼治疗， 现将结果报告如下。
　　1 资料与方法 　　1. 1 一般资料 选取2018年9月～2019年4月在本院经病理组织学检查确诊的晚期卵巢癌患者15例， 年龄55～75岁， 中位年龄62岁。纳入标准：①晚期， 有远处转移或邻近器官侵犯而无法手术治疗;②均经过至少一个方案的化疗， 疾病进展或毒副反应不能耐受， 患者拒绝继续化疗;③体力状况评分按东部肿瘤合作组 （ECOG）标准为0～2分， 估计生存至少3个月以上;④有可测量病灶;⑤血红蛋白≥95 g/L， 白细胞≥4.0×109/L， 血小板≥100×109/L;血清肌酐正常， ALT和AST<正常上限的2.5倍;⑥无高血压病;⑦患者签署知情同意书。
　　1. 2 治疗方法 所有患者均给予安罗替尼， 初始计量为12 mg/次， 1次/d口服， 连续服用14 d， 休息7 d为1个周期， 直到疾病进展或不能耐受不良反应为止。如果不良反应达3～4级， 则剂量降为10 mg/d或8 mg/d。
　　1. 3 观察指标及判定标准 统计分析患者的疗效及不良反应发生情况。每6周评价疗效1次， CT测量目标病灶的最大直径判断疗效。疗效按实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST1.1）标准分为完全缓解（CR）、PR、SD和PD， ORR=（CR+PR）/总例数×100%， DCR=（CR+PR+SD）/总例数×100%。記录PFS。不良反应按常见不良反应事件评价标准 （CTCAE） 4.03标准分为0～5级。不良反应主要包括疲劳、食欲减退、高血压、肢体疼痛、口腔黏膜炎、腹泻、ALT升高。
　　1. 4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件完成统计分析。PFS采用Kaplan-Meier法评估。
　　2 结果
　　2. 1 疗效 末次随访时间为2019年7月6日， PR 3例， SD 6例， PD 6例， ORR为20.0%， DCR为60.0%。中位PFS为3.5个月， 95%CI=（2.4， 4.5）， OS未达到。见表1， 图1。
　　2. 2 不良反应 15例患者中疲劳和食欲减退的发生率均为100%， 2例达3级， 减量至8 mg/d后降至1级;有2例2级患者要求减量至10 mg/d， 减量后降至1级。高血压的发生率为33.3%， 均为1、2级。肢体疼痛、口腔黏膜炎、腹泻和ALT增高的发生率分别为13.3%、13.3%、6.7%、13.3%。见表2。
　　3 讨论
　　卵巢癌早期发现率很低， 即使是行细胞减灭术后辅以化疗的患者， 复发率非常高。多周期化疗后常出现获得性耐药， 反复出现肿瘤复发进展， 因此， 临床中卵巢癌患者经常需要尝试多个化疗方案。对化疗耐药的患者， 分子靶向药物治疗可能有效。贝伐单抗是治疗上皮性卵巢癌的第一个分子靶向药物， 联合标准化疗治疗铂敏感和铂耐药复发卵巢癌， 均能改善PFS， 但OS并未改善[5， 6]。PARP抑制剂也显示了它的有效性， 特别是乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突变、铂敏感性和高级别浆液腺癌等临床特征的上皮性卵巢癌效果较好[7， 8]。但是， 对于贝伐耐药或不能耐受PARP抑制剂不良反应的患者， 寻找更多的有效的靶向治疗药物有很大的临床意义。
　　安罗替尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂， 主要是抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）2/3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1～4、血小板源性生长因子受体（PDGFR）α/β和干细胞生长因子受体（C-Kit）。VEGFR、 FGFR、PDGFR与肿瘤血管生成和生长有关， 而C-Kit是酪氨酸激酶受体蛋白家族的重要成员之一， 是干细胞因子的受体， 其产物是Ⅲ型酪氨酸激酶， 使肿瘤细胞增殖。在临床前模型， 安罗替尼占据VEGFR2酪氨酸激酶ATP结合袋， 相对于其他酪氨酸激酶， 对VEGFR2表现出较高的选择性和抑制能力
　　（IC50 <1 nmol/L）。药代动力学评价表明， 安罗替尼具有较长的消除半衰期和多次口服时的显著积累。安罗替尼能显著抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）迁移和成管， 抑制体外大鼠主动脉外植体微血管生长， 使体内肿瘤组织血管密度降低。与舒尼替尼相比， 口服1次/d
　　安罗替尼在体内具有更广泛、更强的抗肿瘤作用， 在一些模型中导致裸鼠肿瘤消退[9]。安罗替尼在大鼠和荷瘤小鼠的各种组织匀浆中的浓度均显著高于相关血浆浓度[10]。有研究显示， 21例患者中有20例（结肠腺癌、非小细胞肺癌、肾透明细胞癌、甲状腺髓样癌、软组织肉瘤）可评估疗效， 3例PR， 14例SD（包括12例肿瘤负荷缩小）， 3例PD[11]， 说明安罗替尼对多种实体瘤有效。在肺癌治疗方面， 安罗替尼治疗难治性非小细胞肺癌的研究中， 安罗替尼3线治疗可显著延长PFS[12]。在肉瘤治疗方面， 安罗替尼也显示其有效性[13， 14]。安罗替尼治疗甲状腺癌患者的部分反应率达56.9% [15]。在副作用方面， 大多数小分子抑制剂由于VEGFR2酪氨酸激酶的选择性较低， 表现出较大的副作用， 而安罗替尼是一种高效和选择性VEGFR2抑制剂， 副作用较小。本研究中， 对化疗后耐药进展的晚期卵巢癌患者使用安罗替尼单药治疗， ORR为20.0%， DCR为60.0%， 中位PFS为3.5个月。多线治疗后ORR为20%， 与贝伐单抗单药的有效率相似[16]。
　　综上所述， 安罗替尼可能对不同种类的实体瘤都有抑制作用， 安罗替尼在卵巢癌中的有效性， 值得增加病例数进一步研究， 但值得重视的是不良反应， 乏力和食欲减退等严重影响了患者的生活质量， 应及时减量和支持对症治疗。
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　　[收稿日期：2019-09-18]
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