安罗替尼治疗晚期胰腺癌疗效观察
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[摘要] 目的 探讨安罗替尼在晚期胰腺癌治疗中的疗效及不良反应。 方法 选取2018年9月～2019年5月在我院经病理组织学检查确诊的晚期胰腺癌患者10例，经过至少1个方案化疗后，给予安罗替尼进行二线或二线以上治疗。开始治疗时患者均给予安罗替尼12 mg，口服，1次/d，连续服用14 d，停用1周，每21天重复，直至疾病进展或减量后仍不能耐受不良反应为止。每6周复查CT或MRI评价疗效，若不良反应达3级或4级，安罗替尼剂量降为10 mg/d或8 mg/d。 结果 疗效评价结果显示，PR 1例，SD 3例，PD 6例，ORR为10.0%、DCR为40.0%，PD占60.0%，PFS为2.3个月（95%CI：1.6～2.9）。不良反应主要为疲劳、食欲减退、头痛和高血压，其中1例减量至8 mg/d，2例减量至10 mg/d。 结论 安罗替尼对晚期胰腺癌有效，不良反应可以耐受。
[關键词] 胰腺癌;安罗替尼;分子靶向治疗;血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）
[中图分类号] R735.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2020）01-0121-03
Efficacy of anlotinib in the treatment of advanced pancreatic cancer
ZHAO Yang CHEN Qian KANG Mafei LI Bihui XU Shengyuan SHI Jieqiong
Department of Medical Oncology， the Affiliated Hospital of Guilin Medical University， Guilin 541001， China
[Abstract] Objective To observe the efficacy and adverse reactions of anlotinib in the treatment of advanced pancreatic cancer. Methods Ten patients with advanced pancreatic cancer diagnosed by histopathology in our hospital from September 2018 to May 2019 were selected and given anlotinib for second-or second-line therapy after at least one regimen of chemotherapy. At the beginning of the treatment， all patients were given anlotinib 12 mg， once a day for 14 days， discontinued for 1 week， repeated every 21 days until the disease progressed or they were still unable to tolerate adverse reactions after the reduction. The therapy effect was evaluated by CT or MRI every 6 weeks. If the adverse reaction reached grade 3 or grade 4， the dose of anlotinib was reduced to 10 mg/d or 8 mg/d. Results For the therapy effect， there was 1 case of PR， 3 cases of SD， 6 cases of PD， ORR was 10.0%， DCR was 40.0%， PD was 60.0%， and 2.3 months of PFS （95%CI： 1.6-2.9）. The main adverse reactions were fatigue， loss of appetite， headache and high blood pressure. One case reduced to 8 mg/d， and 2 cases reduced to 10 mg/d. Conclusion Anlotinib is effective for advanced pancreatic cancer and its adverse reactions can be tolerated.
[Key words] Pancreatic cancer; Anlotinib; Molecular targeted therapy; Vascular endothelial growth factor receptor 2 （VEGFR2）
近年来，胰腺癌发病率呈不断增高趋势，胰腺癌早期较难被发现，故临床中晚期患者较多，因而死亡率较高。晚期转移性胰腺癌的治疗以系统治疗为主，包括细胞毒药物和分子靶向药物治疗。虽然多年前有研究证实吉西他滨联合厄洛替尼治疗晚期胰腺癌可提高无进展生存（PFS）和总生存（OS）[1]，但是，近年来很多吉西他滨联合其他分子靶向药物的研究显示其没有延长患者生存时间[2-4]。所以，目前能用于胰腺癌治疗的分子靶向药物很少，寻找更多的分子靶向药物用于晚期胰腺癌的治疗非常必要。安罗替尼（Anlotinib）是一种口服多靶点酪氨酸激酶小分子抑制剂，具有广泛抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞生长的作用。在我国安罗替尼已被批准用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的三线治疗。在中国、美国和意大利，安罗替尼也正在进行各种肉瘤和癌的Ⅱ期和/或Ⅲ期临床研究[5]。迄今为止，安罗替尼治疗胰腺癌的研究报道尚少，本研究对化疗后进展的10例晚期转移性胰腺癌患者使用安罗替尼治疗，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年9月～2019年5月在我院经病理组织学检查确诊的晚期胰腺癌患者10例，其中男6例，女4例，年龄46～77岁，中位年龄66岁。每例患者均具备下列条件：（1）晚期，有远处转移或邻近器官侵犯而无法手术治疗;（2）均经过至少1个方案的化疗，疾病进展;（3）体力状况评分按ECOG标准[6]为0～2分，估计生存至少3个月以上;（4）有可测量病灶;（5）血红蛋白≥95 g/L，白细胞≥4.0×109/L;血小板≥100×109/L，血清肌酐正常，ALT和AST<正常上限的2.5倍。（6）无高血压;（7）患者签署知情同意书。
1.2 方法
开始治疗时所有患者均给予安罗替尼，口服，12 mg/次，1次/d，连续服用14 d，休息7 d，为1个周期，直至疾病进展或不能耐受不良反应为止。如果不良反应达3级或4级，则剂量降为10 mg/d或8 mg/d。
1.3 评价指标
每6周评价1次疗效，通过CT或MRI测量目标病灶最大直径判断疗效。疗效按RECIST1.1标准[7]分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），CR和PR为有效，总有效率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。记录无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）。不良反应按CTCAE4.03标准[8]分为0～5级。
1.4 统计学方法
使用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，中位PFS采用Kaplan Meier法评估。
2 结果
2.1 疗效结果分析
末次随访时间为2019年5月12日，结果显示PR 1例，SD 3例，PD 6例;ORR為10.0%，DCR为40.0%。中位PFS为2.3个月（95%CI：1.6～2.9），OS未达到，见表1、图1。
2.2 不良反应结果分析
最常见的不良反应为乏力，发生率为100%，1级5例，2级3例，3级2例。食欲减退发生率为100%，1级6例，2级3例，3级1例。较常见不良反应为高血压，1级1例，2级4例。少见不良反应为低钠血症1例（3级）、肢体疼痛3例（1级）、头痛3例（1级2例，2级1例）、腹泻2例（1级）、声音嘶哑1例（1级）、血小板减少1例（2级）、白蛋白减少1例（2级）、甲状腺功能减退1例（2级）、腹泻2例（1级）、粒细胞减少1例（2级）、口腔黏膜炎1例（2级）。1例因不良反应减量至8 mg/d，2例因不良反应减量至10 mg/d。
3 讨论
在美国无论男性还是女性，胰腺癌死亡率均排在癌症相关死亡率的第4位，在男性中，排在肺癌、前列腺癌、结直肠癌后;在女性中，排在肺癌、乳腺癌和结直肠癌后[9]。我国男女性的胰腺癌发病率均排第9位，死亡率排第6位[10]。胰腺癌的分子靶向治疗研究进展缓慢，有研究认为，约8%～10%的胰腺导管腺癌为KRAS野生型，NRG1基因融合已被确定为致癌驱动基因，这一发现提示检测KRAS野生型胰腺癌的深层分子特征具有重要性[11]，但目前没有针对性靶向治疗药物可用于治疗。
安罗替尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFRα/β和C-Kit。VEGFR、FGFR和PDGFR与肿瘤血管生成和生长有关。C-Kit是酪氨酸激酶受体蛋白家族的重要成员之一，为干细胞因子受体，其产物为Ⅲ型酪氨酸激酶，增殖肿瘤细胞。当上述各种受体被抑制后，肿瘤血管的生成和生长、肿瘤细胞的增殖均会受到抑制。在临床前摸索，安罗替尼占据VEGFR2酪氨酸激酶ATP结合袋，相对于其他酪氨酸激酶抑制剂，其对VEGFR2表现出较高的选择性和抑制能力（IC50<1 nmol/L），在肿瘤治疗过程中表现出低毒和高效的特点。药代动力学评价表明，安罗替尼具有较长的消除半衰期，多次口服时显著积累，因此患者用药过程中需有1周的休息期，使患者在不影响疗效的基础上减轻不良反应。基础研究显示，与舒尼替尼相比，每日口服一次安罗替尼在体内具有更强的抗肿瘤作用，在一些裸鼠模型中肿瘤消退更明显[12]。安罗替尼在荷瘤大鼠和小鼠的各种组织匀浆中浓度均显著高于血浆，提示其具有高效低毒的特点[13]。临床研究显示[14]，20例接受安罗替尼治疗的各种肿瘤（包括结肠腺癌、非小细胞肺癌、肾透明细胞癌、甲状腺髓样癌和软组织肉瘤等）中，3例PR，14例SD（包括12例肿瘤负荷减小），3例PD，说明安罗替尼对多种实体瘤均有效。在肺癌治疗中，安罗替尼3线治疗可显著延长非小细胞肺癌的PFS[15]。且安罗替尼对小细胞肺癌也有效，PFS较安慰剂组提高3.4个月[16]。在肉瘤治疗中，客观有效率为13%，PFS和OS分别为5.6个月和12个月[17]，另一个安罗替尼治疗肉瘤的研究结果显示PFS更长，长达12.4个月，显著优于安慰剂组的4.0个月（P=0.043）[18]，提示安罗替尼治疗肉瘤有效。安罗替尼治疗甲状腺癌的效果更好，58例患者中，56.9%的患者疗效为PR[19]。但迄今为止，尚无公认的预测安罗替尼疗效的生物学指标，有研究提示，CD31标记的循环内皮细胞数量可作为安罗替尼治疗非小细胞肺癌的疗效预测因子[20]，但仍需大型临床研究证实。上述研究表明，安罗替尼对不同种类的实体瘤均有抑制作用。
在本研究中，1例胰腺癌患者单用安罗替尼治疗后肿瘤缩小达PR标准，还有3例SD，PFS达3.0个月，ORR为10.0%，DCR为40.0%，显示安罗替尼在胰腺癌治疗中的有效性，值得增加病例数进一步研究。但单用安罗替尼有效率不高，在以后的研究中可考虑联合治疗以提高疗效，比如联合化疗、放疗和免疫检查点抑制剂等。在不良反应方面，大多数小分子抑制剂由于VEGFR2酪氨酸激酶的选择性较低，表现出较大的副作用，而安罗替尼是一种高选择性VEGFR2抑制剂，副作用较小，但仍有较多不良反应，特别值得重视的是3级不良反应，乏力、食欲减退和低钠血症等严重影响了患者的生活质量，应及时减量甚至停药，同时加强支持和对症治疗。 [参考文献]
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（收稿日期：2019-08-13）
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