醋酸加尼瑞克在卵巢过度刺激高风险人群中的应用效果

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　　[摘要]目的 探討醋酸加尼瑞克预防和治疗体外助孕并发卵巢过度刺激综合征（OHSS）的效果。方法 选取2014年5月～2018年8月于徐州市妇幼保健院生殖医学中心接受体外受精（IVF）/卵胞浆内单精子显微注射技术（ICSI）助孕并行全胚冷冻的98例OHSS高风险患者作为研究对象，根据掷硬币法随机将其分为对照组（48例）和加尼瑞克组（50例）。对照组取卵后采用临床常规处理，加尼瑞克组取卵后在常规处理的基础上加用醋酸加尼瑞克0.25 mg，1次/d，共5 d。比较两组患者的OHSS分度情况及各项相关指标。结果 加尼瑞克组患者的OHSS分度情况优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。加尼瑞克组患者的住院时间短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组患者的血液浓缩发生率、卵巢体积、凝血异常及腹腔穿刺发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 取卵后使用醋酸加尼瑞克可以有效预防OHSS。
　　[关键词]卵巢过度刺激综合征;体外受精-胚胎移植;全胚冷冻;醋酸加尼瑞克
　　[中图分类号] R984           [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）3（a）-0135-04
　　Application effect of Ganirelix Acetate in high risk groups of ovarian hyper-stimulation
　　ZHANG Chu
　　Genetic Medicine Centre， Xuzhou Maternity and Child Health Care Hospital， Jiangsu Province， Xuzhou   221009， China
　　[Abstract] Objective To investigate the effect of Ganirelix Acetate in preventing and treating in vitro assisted pregnancy with ovarian hyper-stimulation syndrome （OHSS）. Methods A total of 98 patients with high risk of OHSS who received in vitro fertilization （IVF）/intracytoplasmic sperm injection （ICSI） assisted pregnancy and whole embryo freezing in the Reproductive Medicine Center of Xuzhou Maternal and Child Health Hospital from May 2014 to August 2018 were selected as research objects， they were randomly divided into the control group （48 cases） and the Ganirelix group （50 cases） by the coin toss method. The control group received routine clinical treatment after ovum pick up， and the Ganirelix group received 0.25 mg Ganirelix Acetate once daily for 5 d after ovum pick up on the basis of routine treatment. The occurrence of OHSS and related indexes were compared between the two groups of patients. Results The occurrence of OHSS in the Ganirelix group was better than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The hospital stay in the Ganirelix group was shorter than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in occurrence rate of blood concentration， ovarian volume， occurrence rates of abnormal blood clotting and abdominal puncture between the two groups of patients （P>0.05）. Conclusion The use of Ganirelix Acetate after ovum pick up can effectively prevent OHSS.
　　[Key words] Ovarian hyper-stimulation syndrome; In vitro fertilization-embryo transfer; Whole embryo freezing; Ganirelix Acetate 　　近年来，随着辅助生殖技术（assisted reproductive technique，ART）的不断发展完善，超促排卵技术广泛应用于临床，而卵巢过度刺激综合征（ovarian hyper-stimulation syndrome，OHSS）是实施ART过程中最常发生的且不可完全避免的医源性并发症，病情进展严重甚至可能危及生命安全，发生率也逐年上升[1]。据统计，接受体外助孕的患者中，有10%～20%发生OHSS，其中重度OHSS的发生率为1%～5%[2]。对于OHSS高危人群，选择全胚冷冻取消鲜胚周期移植是预防OHSS的重要手段之一，但仍有一部分患者会发生中重度OHSS，除了恶心、腹痛、腹胀外，严重者可出现腹腔及胸腔积液、心包积液、血液浓缩、少尿，个别极严重者可有血栓形成、肝肾功损害、多脏器功能衰竭、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）甚至危及生命等情况[3]。近年来有研究者发现促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropic releasing hormone antagonist，GnRH-ant）对预防高危人群中重度OHSS的发生具有一定的作用[3]，但有关醋酸加尼瑞克使用的研究较少。本研究针对我院生殖中心行体外助孕且取消新鲜胚胎移植行全胚冷冻的OHSS高危患者，应用醋酸加尼瑞克防治OHSS并取得了满意的效果，现报道如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料
　　选取2014年5月～2018年8月于徐州市妇幼保健院生殖医学中心接受体外助孕[体外受精（IVF）/卵胞浆内单精子显微注射技术（ICSI）]治疗因OHSS高风险取消新鲜周期移植行全胚冷冻的98例患者作为研究对象，根据掷硬币法随机将其分为对照组（48例）和加尼瑞克组（50例）。纳入标准：①扳机日直径>14 mm的卵泡的数目≥25个或取卵获得的卵母细胞数 ≥20个;②扳机日血清雌二醇（E2）浓度≥5000 pg/ml。排除标准：①超排卵过程中行Coasting治疗;②取消周期者;③超排卵过程应用二甲双胍等胰岛素增敏剂或使用GnRH-ant的患者;④取卵日当天显示有明显OHSS症状的患者;⑤既往有系统性疾病、内分泌疾病、高胆固醇血症及肿瘤病史。本研究经过我院医学伦理委员会讨论并通过，所有患者全部签署知情同意书。两组患者的年龄、体重指数（BMI）、基础激素[促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）]水平、促性腺激素（Gn）使用天数及用量、扳机日E2水平、获卵数、可利用胚胎数及优质胚胎数等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。
　　1.2方法
　　控制性超排卵：双重抑制方案，从月经周期第2～3天开始口服避孕药，每天1片，2周后注射醋酸曲普瑞林（商品名：达菲林，益普生生物技术公司，生产批号：M16007）0.1 mg降调，达到垂体降调节标准后添加注射用重组人促卵泡激素（商品名：果纳芬，默克雪兰诺，生产批号：AU021806）及注射用尿促性素（商品名：乐宝得，丽珠集团丽珠制药厂，生产批号：171201）超排卵，超排过程中根据卵泡发育情况及激素水平及时调整药物剂量，当1～2个卵泡的直径≥18 mm，结合血清激素水平当晚扳机，34～36 h后行阴道B超引导下穿刺取卵术，术后4～6 h授精，16～18 h观察受精情况，胚胎评估后选择可利用胚胎/囊胚冷冻保存。
　　OHSS预防及治疗方案：所有患者取卵后均取消新鲜胚胎移植，避免晚发型OHSS发生可能的干扰，对照组患者于取卵后的第1天采用人清蛋白、羟乙基淀粉、多巴胺受体激动剂、糖皮质激素等临床常规处理（OHSS防治共识），重度OHSS患者住院治疗，记录24 h出入量，嘱高蛋白饮食并监测生命体征。加尼瑞克组患者采用常规处理之外每日加用1次醋酸加尼瑞克注射液（商品名：欧加利，德国柏林化学股份有限公司，生产批号：NO34654）0.25 mg皮下注射，连续5 d。两组患者均随访至取卵日后2周。
　　1.3观察指标及评价标准
　　观察两组患者OHSS发生情况及其分度情况、住院时间、卵巢体积和腹腔穿刺、血液浓缩、凝血异常发生率。根据Golan分类法[4]，OHSS可以分为三度，具体如下。轻度OHSS：轻度腹胀、不适伴或不伴恶心、呕吐及（或）腹泻，卵巢增大，直径5～12 cm;中度OHSS：轻度加超声证实腹腔积液;重度OHSS：中度加临床腹腔积液征及（或）胸腔积液或呼吸困难伴或不伴血容量减少、血液浓缩、血黏度增加、凝血异常、肾灌注减少、肾功能减退。住院患者每日测量腹围和体重，监测血液浓缩情况、凝血功能和肝肾功能，超声观测双侧卵巢体积及卵巢周围、子宫周围、肠间隙及胸腔液体情况等。血液浓缩：红细胞比容>41%，凝血异常：活化部分凝血活酶时间（APTT）与正常对照比较超过10 s以上;卵巢体积（cm3）：长径（cm）×左右径（cm）×前后径（cm）×0.523。
　　1.4统计学方法
　　采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验;等级资料采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组患者OHSS分度情況的比较
　　加尼瑞克组中26例发生OHSS，对照组中34例发生OHSS;加尼瑞克组患者的OHSS分度情况优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。
　　2.2两组患者临床相关指标的比较
　　加尼瑞克组患者的住院时间短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组患者的血液浓缩发生率、卵巢体积、凝血异常及腹腔穿刺发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。
　　3讨论
　　OHSS是ART最常见的并发症之一，表现为卵巢增大、毛细血管通透性增加从而导致体液外渗的一类系统性综合征[5]，OHSS高危人群发生中重度OHSS的比例为10%～38%，控制性超促排卵过程中有2%～4%的患者因OHSS住院，其死亡率为1∶500 000～1∶400 000刺激周期[6]。多囊卵巢综合征（PCOS）、窦卵泡数多、年轻（<35岁）、MBI偏低、高E2水平等均是OHSS的高危因素[4]，由于OHSS的临床表现形式繁多，病因及发病机制尚不清楚，只能对症处理，给临床干预和治疗带来了不少困难。根据临床经验、患者的意愿等可采取相应的预防措施，包括制定个性化的超促排卵方案、减少Gn用量、取消周期或使用coasting方案、促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂扳机、全胚冷冻、未成熟卵细胞体外培养、人清蛋白、羟乙基淀粉、多巴胺受体激动剂、糖皮质激素、单侧卵巢提前抽取（EUFA）等以减轻OHSS的严重程度[7]，但作用有限，仍有一部分患者会发生严重OHSS，尚无有效治疗方法，甚至威胁生命安全，故预防显得尤为重要。 　　尽管机制未明，但已有不少研究显示OHSS的发生与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、卵巢肾素-血管紧张素-醛固酮系统[8]、体内凝血系统、抗苗勒管激素（AMH）信号通路[9]密切相关。醋酸加尼瑞克是一种GnRH-ant，为GnRH类似物，由于修改了第6号和第8号氨基酸位点，因此与垂体GnRH受体结合后并不发挥生物学活性[10]，通过阻断内源性GnRH的作用使血清中FSH和LH水平迅速下降，从而发挥作用[11]。因为人类卵巢有GnRH受体的表达，还有研究推测GnRH-ant可能直接作用于卵巢，通过抑制颗粒细胞表面的GnRH受体，进而减少颗粒细胞VEGF的产生而发挥作用[12]。
　　近年来，醋酸加尼瑞克作为GnRH-ant方案的常规用药已经广泛用于ART超促排卵过程中[13]。早在1993年，Guerrero等[14]就观察到IVF取卵术后体外培养的颗粒细胞中加入GnRH-ant后生存能力明显下降。2006年，Asimakopoulos等[15]推测GnRH-ant可显著减少VEGF的分泌。Lainas等[16]报道在中重度OHSS患者发病日给予GnRH-ant治疗可以快速减轻患者的临床症状。近年来，诸多研究均证实OHSS高风险患者取卵后加用西曲瑞克可以降低中重度OHSS发生率，缓解重度OHSS早期症状[17-19]。但也有研究者认为黄体早期应用GnRH-ant并没有改变OHSS高危状态患者的激素水平，也没有降低重度OHSS的发生率[20]。因此目前对于黄体早期应用GnRH-ant预防和治疗OHSS的有效性的研究结论存在矛盾，且不排除单中心研究和种族差异存在某种偏倚。基于上述研究，本研究为醋酸加尼瑞克预防OHSS高风险患者发生早发型OHSS的临床作用进行设计与实验，对于OHSS高风险的患者均实施全部胚胎冷冻保存，在下个周期进行胚胎移植，可防止患者出现严重的晚发型OHSS，还可有效地避免晚发型OHSS的发生给本实验带来的数据干扰。本研究结果显示，加尼瑞克组患者的OHSS分度情况优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;加尼瑞克组患者的血液浓缩、凝血异常发生率、卵巢体积及腹腔穿刺发生率虽然低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）;加尼瑞克组患者的住院时间短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。提示醋酸加尼瑞克不仅可以降低OHSS的發生率，且对OHSS转归存在影响，用药后OHSS消退加快。
　　综上所述，IVF-胚胎移植（IVF-ET）取卵后立刻采用醋酸加尼瑞克对预防高风险人群OHSS的发生有着一定的临床效果，可以减轻OHSS严重程度，改善OHSS患者的临床症状，缩短住院时间，减少腹腔穿刺给患者带来的危险和痛苦。然而，本研究收集病例的时间有限，样本量不多，并且未比较不同药物、给药时间、治疗持续时间或不同类型的GnRH-ant的作用，也未对其机制进行研究。因此，在以后的实验中，会扩大样本数，加尼瑞克的具体作用机制亦需要进一步探讨。
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　　（收稿日期：2019-09-18  本文编辑：任秀兰）
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