康柏西普玻璃体腔注射治疗病理性近视脉络膜新生血管的临床研究

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　　 【摘要】 目的：探討康柏西普（1+PRN）玻璃体腔注射治疗病理性近视脉络膜新生血管（PM-CNV）的临床效果。方法：回顾分析2017年1月-2018年6月在笔者所在医院接受康柏西普（1+PRN）玻璃体腔注射治疗的PM-CNV患者23例25眼，随访1年，比较治疗前、治疗后1、3、12个月最佳矫正视力（BCVA LogMAR）、黄斑中心视网膜厚度（CMT），观察平均注射次数及并发症。结果：治疗前、治疗后1、3、12个月BCVA（LogMAR）分别为0.82±0.22、0.57±0.24、0.52±0.24、0.58±0.23;CMT分别为（325.96±34.34）、（219.56±28.39）、（217.36±26.50）、（221.00±28.08）μm。治疗后1、3、12个月BCVA（LogMAR）较治疗前提高，四个时间点比较差异有统计学意义（F=8.06，P=0.000）;治疗后1、3、12个月BCVA（LogMAR）间比较，差异无统计学意义（F=0.492，P=0.614）。治疗后1、3、12个月CMT较治疗前降低，四个时间点比较差异有统计学意义（F=81.87，P=0.000），治疗后1、3、12个月CMT间比较，差异无统计学意义（F=0.11，P=0.896）。随访结束时，注射次数为2（2，3）次;未发现明显并发症。结论：康柏西普（1+PRN）玻璃体腔注射治疗病理性近视脉络膜新生血管安全、有效。
　　 【关键词】 病理性近视 脉络膜新生血管 康柏西普 玻璃体腔注射
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.08.005  文献标识码 A  文章编号 1674-6805（2020）08-00-04
　　 Clinical Study on the Treatment of Intravitreal Conbercept for Pathologic Myopic Choroid Neovascularization/GAO Changhua， LIN Xuesong， XU Suzhu， ZHANG Jinfeng， WENG Yuanyuan. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（8）： -14
　　 [Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of treatment of intravitreal Conbercept by 1+PRN for pathological myopia choroid neovascularization. Method： A total of 25 eyes of 23 PM-CNV patients who received intravitreal Conbercept by 1+PRN in our hospital from January 2017 to June 2018 retrospectively analyzed. Followed up for 1 year， and the best corrected visual acuity （BCVA LogMAR）， center macular thickness before and 1， 3， 12 months after treatment， average injection number and complication were compared. Result： Before and 1， 3， 12 months after treatment， the BCVA（LogMAR） were 0.82±0.22， 0.57±0.24， 0.52±0.24 and 0.58±0.23 respectively. The CMT were （325.96±34.34）， （219.56±28.39）， （217.36±26.50）， and （221.00±28.08） μm respectively. The BCVA （LogMAR） of 1， 3， 12 months after treatment were improved compare with that before treatment， with statistically significant difference （F=8.06， P=0.000）. Pairwise comparison between the BCVA （LogMAR） of 1， 3， 12 months after treatment showed no significant difference （F=0.492， P=0.614）. The CMT of 1， 3， 12 months after treatment decreased compared with that before treatment， with statistically significant differences （F=81.87， P=0.000）. Pairwise comparisons between CMT of 1， 3， 12 months after treatment showed no significant difference （F=0.11， P=0.896）. At the end of follow-up， the number of injection was 2 （2， 3）; no significant complication were found. Conclusion： The treatment of the intravitreal Conbercept by 1+PRN for pathological myopia choroid neovascularization is safe and effective. 　　 [Key words] Pathological myopia Choroid neovascularization Conbercept Intravitreal injection
　　 First-author’s address： Ningde Hospital Affiliated to Fujian Medical University， Ningde 352100， China.
　　 病理性近视脉络膜新生血管（pathologic myopia choroidal neovascularization，PM-CNV）在病理性近视眼中的发生率为5%～11%[1]，是病理性近视（PM）最主要的黄斑部并发症之一，严重威胁患者视力。我国是近视高发的国家，人口基数大，患病人数多，特别是50岁以下中青年患者，危害大，需要得到关注。近年来，PM-CNV逐渐引起眼科医生的重视。PM-CNV既往的治疗方法主要有激光、手术、光动力疗法（PDT）等，因其治疗效果不理想或应用条件的限制，现在已不用或少用。目前，抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growth factor，anti-VEGF）玻璃体腔注射治疗已成为PM-CNV的一线治疗方法，anti-VEGF药物包括贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普等，前三种制剂已被广泛应用于PM-CNV的治疗，并取得较好的效果。而康柏西普应用于PM-CNV治疗的研究尚不多。笔者观察了一组PM-CNV患者接受康柏西普玻璃体腔注射治疗后的效果，现总结报告如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　 本研究为回顾性病例分析，2017年1月-2018年6月在笔者所在医院确诊的PM-CNV共23例25眼纳入研究，纳入标准：
　　（1）屈光度>-6.0 D或眼轴长度（AL）>26.5 mm;（2）高度近视眼底改变;（3）光相干断层扫描（OCT）、荧光素眼底血管造影（FFA）和/或光相干断层扫描血管成像（OCTA）显示黄斑中心凹下或中心凹旁CNV;（4）BCVA≥0.02、自觉视力下降、视物变形、眼前黑影漂浮或视物遮挡[2]。排除标准：（1）随访时间<12个月;（2）接受過其他药物玻璃体腔注药或PDT等治疗;
　　（3）AMD、特发性脉络膜新生血管或继发于外伤、脉络膜炎、血管样条纹的脉络膜新生血管;（4）合并有糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞等视网膜血管病变;（5）合并有影响眼底观察的严重屈光间质混浊等眼部疾病。其中男10例，女13例;右眼11眼，左眼14眼，年龄29～73岁，平均（51.0±13.5）岁，近视度数-6.75～-14.00 D，平均（-10.78±1.97）D，BCVA（LogMAR）1.4～0.4，平均（0.82±0.22）。CMT 253～419 μm，平均（325.96±34.34）μm，出现症状至接受治疗时的病程为2～90 d，平均（31.52±19.40）d。
　　1.2 方法
　　1.2.1 一般检查 所有患眼均行BCVA、眼压、医学验光、裂隙灯显微镜联合前置镜、LS900光学眼生物测量仪测眼轴、彩色眼底照相、OCT、FFA和/或OCTA检查。采用标准对数视力表行BCVA检查，检查由同一经验丰富验光师严格按视力矫正的规范操作步骤进行，记录时换算为最小分辨角对数（LogMAR）视力。采用日本Topcon公司非接触式眼压计行眼压检查;采用德国海德堡眼底血管造影仪行FFA检查;采用德国蔡司公司高分辨血流OCT（OCTA）检查OCT、OCTA。OCT检查以黄斑为中心，扫描范围6 mm×6 mm，图像像素512×128。黄斑中心视网膜厚度（cular thickness，CMT）检查即RPE层内表面到黄斑中心凹视网膜神经上皮层内表面垂直距离;OCTA检查扫描光源840 nm，扫描速度7 000 A/s，轴向分辨率5 μm，横向分辨率15 μm，黄斑区扫描范围3 mm×3 mm，如果不能获得完整CNV图像则改为6 mm×6 mm。检查由同一经验丰富技师完成，重复检查3次，取平均值。
　　1.2.2 注药方法 注射按内眼手术要求操作：术前1天患眼行左氧氟沙星滴眼液[参天制药（中国）有限公司，国药准字J20150106，5 ml：24.4 mg]滴眼，6次/d，1滴/次。注射前30 min行眼球表面麻醉：盐酸丙美卡因滴眼液（s.a.ALCON-COUVREUR n.v.，H20160133，15 ml：75 mg）滴眼3次，每10分钟1次，1滴/次。表面麻醉后0.25%聚维酮碘溶液[上海利康消毒高科技有限公司，沪卫消证字（2003）第0001号]滴眼1次，滴3滴，3 min后生理盐水冲洗干净，左手显微镊固定眼球，右手持30G注射针头于患眼颞上方或鼻上方距角膜缘3.5～4.0 mm睫状体平坦部垂直进针，缓慢注射康柏西普眼用注射液0.05 ml（成都康弘生物科技有限公司，S20130012，10 mg/ml，0.2 ml/支），结束时迅速拔出注射针头，同时用左手显微捏轻压穿刺口30 s，防止反流，典必殊眼膏（s.a.ALCON-COUVREUR n.v.，H20130743，3.5 g/支）涂眼，敷料固定。术后1 d换药，左氧氟沙星滴眼液点眼，4次/d，每次1滴，连续1周。
　　1.2.3 随访方法 第1次玻璃体腔注药后每个月随访病情，随访时间为1年，每次随访均行BCVA、眼压、裂隙灯、前置镜眼底检查、OCT和/或OCTA检查，观察BCVA和CMT变化。随访期间如出现以下任何一项：出现视物变形、暗影或加重;OCT检查示黄斑部视网膜内或视网膜下积液;视网膜下高反射性渗出;OCTA检查CNV复发[3]，即重复康柏西普玻璃体腔注药1次;如病灶水肿消退，积液吸收，病灶缩小，边界清晰，则规律随访观察。 　　1.3 观察指标
　　 （1）观察比较治疗后1、3、12个月与治疗前患眼BCVA的变化情况;（2）随访期间采用OCT检查分析CNV图像，观察CNV、黄斑水肿变化情况，比较治疗后1、3、12个月与治疗前CMT的变化情况;（3）随访12个月时平均注药次数;（4）治疗期间并发症。
　　1.4 统计学处理
　　 采用SPSS 22.0进行统计分析。数据采用中位数（四分位间距）或（x±s）表示，对治疗前、后的BCVA、CMT行单因素重复测量数据的方差分析。治疗前、后各时间点BCVA、CMT的两两比较采用LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 视力变化情况
　　 随访期间BCVA均无下降，23眼视力提高者，2眼视力无明显变化，有效率92%。治疗后1、3、12个月BCVA（LogMAR）分别为0.57±0.24、0.52±0.24、0.58±0.23;治疗后1、3、12个月BCVA（LogMAR）较治疗前视力提高，四个时间点差异有统计学意义（F=8.06，P=0.000），治疗后1、3、12个月BCVA（LogMAR）间比较无明显变化，差异无统计学意义（F=0.492，P=0.614），见表1。
　　2.2 CMT变化情况
　　 治疗前黄斑中心凹下或中心凹旁中等反射CNV病灶，网膜水肿，见图1，治疗后CNV病灶缩小，反射增强，网膜水肿消退，见图2。治疗后1、3、12个月CMT分别为（219.56±28.39）、（217.36±26.50）、（221.00±28.08）μm。治疗后1、3、12个月CMT较治疗前降低，四个时间点差异有统计学意义（F=81.87，P=0.000），治疗后1、3、12个月CMT间比较无明显变化，差异无统计学意义（F=0.11，P=0.896），见表1。
　　2.3 注射次数
　　 25眼中4眼注射1次（16%），8眼2次（32%），6眼3次（24%），3眼4次（12%），2眼5次（8%），注射次数为2（2，3）次。
　　2.4 不良反应
　　 25眼玻璃体腔注药后3眼出现片状结膜下出血，2周后出血吸收。1例患者治疗过程中出现黄斑孔。无眼内炎、白内障、视网膜脱离等与药物或注药相关的并发症。
　　3 讨论
　　 PM-CNV自然病程视功能预后差，Yoshida等[4]随访观察了25例27眼未经治疗的PM-CNV患者，在发病后5年和10年，分别有24眼（88.9%）和26眼（96.3%）的视力下降到20/200或更低。PM-CNV的治疗方法主要有激光、手术、光动力疗法（PDT）、anti-VEGF玻璃体腔注射等。激光、手术治疗后视力下降，且容易复发。维替伯芬光动力疗法（PDT）能有效封闭黄斑部CNV，使PM-CNV病灶在短期内得到有效控制，治疗后1年视力稳定，但长期随访发现脉络膜萎缩、视力下降明显[5]。2005年Nguyen等[6]首次报道2例PM-CNV患者接受贝伐单抗静脉注射治疗后患眼解剖和功能上都得到改善。研究发现，房水中血管内皮生长因子（VEGF）浓度与PM-CNV的存在显著相关，提示VEGF在PM-CNV的发生、发展过程中起着重要作用[7]。此后，贝伐单抗、雷珠单抗、阿伯西普等Anti-VEGF陆续被应用于PM-CNV的玻璃体腔注射治疗，显著提高了视力，取得较好效果[8-10]。
　　 康柏西普是我国自主研发的一种抗VEGF融合蛋白，含有VEGF受体1、2片段，以及人源化IgG的Fc片段，结合VEGF所有异构体，分子量大，对VEGF的亲和力要高于雷珠单抗。目前，国内外少有应用康柏西普玻璃体腔注药治疗PM-CNV的报道。本研究治疗后随访12个月，23眼视力提高，有效率达92%。2眼视力无明显提高，其原因考虑其中1眼黄斑区视网膜萎缩明显，另1眼出现黄斑裂孔所致;治疗后12个月，平均CMT为221 μm，CMT较治疗前降低约100 μm，水肿消退明显。随访期间未出现与药物或注射相关的视网膜脱离、眼内炎、白内障等明显并发症，表明康柏西普玻璃体腔注射治疗PM-CNV安全、有效，与曾苗等[11]的研究结果一致。文献[12]研究中黄斑裂孔患者眼轴长30.1 mm，研究表明眼轴≥30 mm者黄斑裂孔发病率可达11.2%。Kyoko等[13]对比观察33例PM-CNV患者，行anti-VEGF玻璃体腔注射的治疗组15例只有7例出现Bruch膜破裂，而未治疗组18例均出现Bruch膜破裂，且未经治疗的18眼黄斑萎缩面积较治疗组15眼有增大趋势，认为anti-VEGF玻璃体内注射治疗可降低黄斑部萎缩缺损的发生率。Yun等[14]报道1例伴有黃斑裂孔的PM-CNV患者行雷珠单抗玻璃体腔注药后黄斑裂孔关闭。因此，考虑本研究中发生的1例黄斑裂孔为PM本身病程发展导致，与药品及注射无关。
　　 目前，PM-CNV行anti-VEGF玻璃体腔注射的治疗方案尚未形成共识，有些学者参照治疗老年性黄斑变性（aging macular degeneration，AMD）的方案，每月注射1次，连续3个月的负荷量注射，后根据随访情况决定是否需要重复治疗[15]。目前，认为PM-CNV的发生机制有别于AMD。研究发现对于PM-CNV与存在CNV病变的AMD眼相比，其脉络膜厚度显著降低。脉络膜厚度下降导致视网膜低氧，VEGF释放，CNV形成[16]。同时脉络膜变薄，眼轴变长，机械牵拉还可以导致漆裂纹的进展，促进CNV形成[13]。Miyake等[17]对85例PM-CNV接受anti-VEGF玻璃体腔注药治疗的患者进行回顾性队列分析，认为1+PRN和3+PRN的治疗效果无显著差异。有些学者建议对PM-CNV行anti-VEGF玻璃体腔注射治疗采用1+PRN方案[18-19]。本研究采用1+PRN治疗方案，治疗后1、3、12个月BCVA（LogMAR）、CMT间比较差异无统计学意义（P>0.05），提示第一次注药后总体病情已比较稳定，可根据具体病情行个体化注射。同时，随访结束时注射次数为2（2，3）次，1+PRN治疗方案在保证安全有效的前提下，有可能减少注射次数，降低了白内障、眼内感染、视网膜脱离等治疗风险，同时也减轻患者的经济负担，更容易被患者接受。 　　 综上所述，本研究的结果表明康柏西普（1+PRN）玻璃体腔注射治疗PM-CNV安全、有效。但本研究为回顾性病例分析，且样本量小，因此，对于康柏西普玻璃体腔注射治疗PM-CNV的长期疗效和安全性评价仍需要大样本和长期的随访观察加以验证。
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　　（收稿日期：2019-11-22） （本文編辑：何玉勤）
　　①福建医科大学附属宁德市医院 福建 宁德 352100
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