康柏西普和雷珠单抗治疗湿性年龄相关性黄斑变性的效果对比

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　　[摘要]目的 对比玻璃体腔注射康柏西普与雷珠单抗治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的临床效果。方法 选取2016年11月～2017年11月沈阳市第四人民医院收治的100例湿性AMD患者（100只眼）。通过ETDRS视力表、光学相干断层扫描（OCT）、眼底荧光血管造影（FFA）等辅助检查来确诊，采用随机数字表法将患者分为康柏西普组和雷珠单抗组，每组各50例（50只眼）。康柏西普组给予玻璃体腔注射10 g/L的康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg），雷珠单抗治疗组给予玻璃体腔注射10 g/L的雷珠单抗0.05 ml（含雷珠单抗0.5 mg），随访12个月，对比两组患者治疗前后的ETDRS视力、黄斑中心凹视网膜厚度及脉络膜新生血管（CNV）渗漏情况。结果 两组患者治疗前的ETDRS视力与黄斑中心凹视网膜厚度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组的ETDRS视力均高于治疗前，黄斑中心凹视网膜厚度小于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组的ETDRS视力与黄斑中心凹视网膜厚度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组的CNV病灶渗漏情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）；康柏西普组的注射次数少于雷珠单抗组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组随访期间均未见与注射及药物有关的眼部及全身不良反应产生。结论 玻璃体腔内注射康柏西普与雷珠单抗治疗湿性AMD均有较好的效果，可明显提高患者视力，减轻黄斑水肿的程度，有效抑制新生血管的渗漏，但是随访期间，康柏西普治疗组的药物注射次数明显少于雷珠单抗治疗组，从经济学角度考虑，能一定程度节省患者支付的医疗费用。
　　[关键词]湿性年龄相关性黄斑变性；康柏西普；雷珠單抗；玻璃体腔注射
　　[中图分类号] R774.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（b）-0163-04
　　[Abstract] Objective To compare the clinical effect of intravitreal injection of Conbercept and Ranibizumab in the treatment of wet age-related macular degeneration （AMD）. Methods A total of 100 cases of wet AMD patients （100 eyes） treated in the Fourth People′s Hospital of Shenyang City from November 2016 to November 2017 were selected. The patients were diagnosed by examining the early treatment diabetic retinopathy study （ETDRS） visual acuity chart， optical coherence tomography （OCT）， fundus fluorescein angiography （FFA）， etc. The patients were divided into the Conbercept and the Ranibizumab groups by random number table methods， with 50 cases in each group （50 eyes）. In the Conbercept treatment group， intravitreal injection of 0.05 ml Conbercept （10 g/L with 0.5 mg Conbercept）. In the Ranibizumab treatment group， intravitreal injection of 0.05 ml Ranibizumab （10 g/L with 0.5 mg Ranibizumab）. After 12-month follow-up， the ETDRS visual acuity， foveal retinal thickness and choroidal neovascularization （CNV） leakage before and after treatment were compared in the two groups. Results There was no significant difference in the ETDRS visual acuity or foveal retinal thickness between the two groups before treatment （P>0.05）. After treatment， the visual acuity of ETDRS was higher than that before treatment， and the thickness of foveal retina was less than that before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the visual acuity of ETDRS or the thickness of foveal retina in the two groups after treatment （P>0.05）. On comparison of the CNV leakage， there was no significant difference （P>0.05）. The number of injections in the conbercept group was less than that in the ranibizumab group （P<0.05）. There were no ocular and systemic adverse reactions related to injection or drug during the follow-up period. Conclusion Intravitreal injection of Conbercept and Ranibizumab in the treatment of wet AMD has a good effect， can markedly improve the patients′ vision， reduce macular edema， and effectively inhibit the leakage of new blood vessels， but during the follow-up， the number of drug injections in the Conbercept treatment group was greatly less than that in the Ranibizumab treatment group. From an economic point of view， the medical expenses paid by the patients can be saved to some extent in the former. 　　[Key words] Wet age-related macular degeneration； Conbercept； Ranibizumab； Intravitreal injection
　　年龄相关性黄斑变性（age-related maculardegeneration，AMD）是指黄斑区发生老化性改变，与年龄增长直接有关的致盲性眼底疾病[1-2]。全球范围内每年约有60万人左右因AMD而导致视力不同程度的下降。在我国，AMD在中老年人中的患病率高达16.50%，对中老年人的视力影响较为严重[3-4]。AMD根据其不同的临床表现又分为干性AMD和湿性AMD。湿性AMD是以脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）的形成为特点，突破Bruch膜后长入视网膜色素上皮或者神经上皮下，引起渗出、出血、水肿、瘢痕等一系列临床表现，而导致的病理变化，造成黄斑组织结构的改变，对患者的视功能造成严重损害[5-6]。血管内皮生长因子（VEGF）在CNV形成过程中扮演着重要角色，已成为目前CNV治疗的主要靶点。针对VEGF的治疗已成为大部分新生血管性黄斑疾病的一线治疗，为湿性AMD患者带来了福音。
　　目前治疗湿性AMD的抗VEGF药物包括哌加他尼钠（Pegaptanib）、雷珠单抗（Ranibizumab）、阿柏西普（Aflibercept），而贝伐单抗（Bevacizumab）作为适应证外应用的药物，由于价格的原因一直在小范围使用。这些药物的给药途径都是通过玻璃体腔注射，而且通常需要多次注射。作为一类需要反复注射的药物，其药物和注射的安全性及有效性都需要被评估。雷珠单抗是目前应用最广、循证医学证据较为完善的药物。康柏西普是一种VEGF受体融合蛋白，早已于2013年获得国家食药总局的批准用于治疗湿性AMD。本研究采用雷珠单抗与康柏西普玻璃体腔注药治疗湿性AMD，并对这两种药物的治疗效果进行比较，现报道如下。
　　1.资料与方法
　　1.1一般资料
　　选取2016年11月～2017年11月沈阳市第四人民医院收治的100例湿性AMD患者（100只眼），按照随机数字表法分为康柏西普组（50例，50只眼）和雷珠单抗组（50例，50只眼）。康柏西普组中，男31例，女19例；年龄52～78岁，平均（62.75±4.85）岁；病程1～13个月，平均（6.28±2.45）个月。雷珠单抗组中，男30例，女20例；年龄50～75岁，平均（62.34±4.92）岁；病程2～14个月，平均（6.21±2.65）个月。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已经我院医学伦理委员会批准，全部患者均知情同意参加本研究。
　　1.2纳入与排除标准
　　纳入标准：①眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）确诊为新发的湿性AMD；②患者自觉有明显视力的下降；③频域光相干断层扫描（optical coherencetomopraphy，SD-OCT）测量黄斑中心凹1 mm范围内视网膜厚度增加及中心凹消失或变浅。排除标准：①存在其他类型的黄斑部的病变；②有青光眼病史或其他黄斑异常的眼病；③已接受视网膜激光光凝治疗；④曾经有过其他类型的抗新生血管药物的治疗；⑤有其他严重影响视力的眼部疾病等。
　　1.3方法
　　两组患者术前3 d均给予0.5%左氧氟沙星滴眼液点眼， 6次/d。术前冲洗泪道，冲洗结膜囊。在无菌层流手术室内，碘伏常规消毒铺巾，表面麻醉，聚维酮碘黏膜冲洗液在结膜囊内停留至少1 min，然后用生理盐水冲洗结膜囊。采用距角膜缘3.5 mm处颞上方或鼻上方睫状体平坦部垂直进针，雷珠单抗组玻璃体腔内注入雷珠单抗（瑞士Novartis Pharma Stein AG，注册证号S20170003，规格：0.05 ml）0.5 mg，康柏西普组玻璃体腔内注入康柏西普（成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20130012，规格：0.05 ml）0.5 mg，棉棒轻压针口，抗生素眼膏涂术眼。两组患者均以1个月为1个疗程，每个月注射1次，连续3个月。根据患者病情变化依照Lalwani等[7]的研究中再注射标准给予相应的重复注射，标准如下。①视力下降≥5个字母同时OCT显示存在明显黄斑水肿；②OCT在6个方向扫描中任何一条显示有CRT增加>100 μm；③黄斑区可见有新鲜出血；④经典的CNV新病灶的出现；⑤OCT显示的上次注射后积液没有明显消退；⑥OCT检查发现明显变化（包括视网膜囊样水肿，视网膜下积液，色素上皮脱离增大）。
　　1.4观察指标
　　比较所有患者治疗前及治疗后12个月的ETDRS视力、黄斑中心凹视网膜厚度、CNV病灶渗漏变化情况。
　　1.5统计学方法
　　采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，以P<0.05為差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组患者ETDRS视力的比较
　　两组患者治疗前的ETDRS视力比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组的ETDRS视力均高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗后ETDRS视力比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。
　　2.2两组患者黄斑中心凹视网膜厚度的比较
　　两组患者治疗前的黄斑中心凹视网膜厚度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后的黄斑中心凹视网膜厚度均小于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗后的黄斑中心凹视网膜厚度比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。 　　2.3两组患者CNV病灶渗漏情况的比较
　　末次随访，经OCT检查，两组患者的病灶渗漏情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。
　　2.4两组注射次数及不良反应发生情况的比较
　　康柏西普組的注射次数为（3.78±1.45）次，少于雷珠单抗组的（4.23±1.38）次，差异有统计学意义（P<0.05）。两组随访期间均未见与注射及药物有关的眼部及全身不良反应产生。
　　3讨论
　　湿性AMD的治疗目的是抑制CNV的发展。目前看来治疗的方法很多，包括经瞳孔温热疗法（TTT）、光动力疗法（PDT）、视网膜激光光凝法及手术等，但是治疗效果都不理想，并且有些方法严重的不良反应会引起更严重的黄斑区视网膜出血、渗出，导致患者的中心视力更加严重的下降[8-9]。玻璃体腔内注射抗VEGF治疗湿性AMD已被眼科医师广泛认可，被公认为是目前为止最有效的治疗湿性AMD的方法[10-12]。雷珠单抗是第二代人源化抗VEGF重组鼠单克隆抗体片段，在20年前进入湿性AMD的临床研究，具有降低新生血管的通透性，减轻黄斑水肿，从而显著提高患者的中心视力的作用[13]。康柏西普是第一个由我国自主研发的专门用于眼部的具有完全自主知识产权的抗VEGF药物，是一种新型重组可溶性VEGF受体蛋白，能够广泛结合VEGF-A所有亚型、VEGF-B及PIGF，其具有多靶点、作用时间长、亲和力强以及价格相对低廉的特点，康柏西普已经于2013年底获得国家食药总局批准用于湿性AMD的治疗，并且康柏西普因为价格较低，更符合我国的国情，对部分经济条件差的湿性AMD患者带来了曙光[14]。
　　虽玻璃体腔内注射抗VEGF治疗湿性AMD具有较好的临床效果，但是注射的安全性也需要重视。比较常见的眼部问题有角膜轻度水肿、眼前节及眼后节的炎症反应、暂时性的眼压升高，视网膜脱离，视网膜裂孔，白内障，视网膜色素上皮的撕裂、玻璃体腔内的积血、感染性的眼内炎等[15]。但各项研究中眼部不良反应发生率相近，普遍较低。在本研究中有2例患者出现眼压轻度升高，3例患者出现小片的结膜下出血，但均在注射后7 d复查的时侯完全恢复正常，并无其他严重局部或全身并发症的发生。本研究结果显示，康柏西普组的注射次数明显少于雷珠单抗组（P<0.05），提示康柏西普作用持续时间要长于雷珠单抗，但本研究样本量及观察时间尚少，其远期疗效及药物副作用仍需大样本量的长期观察。
　　综上所述，雷珠单抗和康柏西普玻璃体腔内注射用来治疗湿性AMD均可以显著提高患眼视力，明显减轻黄斑水肿，减少CNV的渗漏，并且几乎未见明显局部及全身副作用。另外，湿性AMD的CNV形成过程是多因素作用的结果，VEGF是其中重要的生长因子，抗VEGF药物可以对CNV的发生及发展过程起到明确的阻断作用，但并不能针对CNV的病因进行有效控制，亦不能阻止CNV的病灶发生瘢痕纤维化，而病灶的瘢痕纤维化是湿性AMD病程最终阶段的主要病理改变，所以在湿性AMD治疗中，单独的抗VEGF药物治疗本身存在一定的局限性，针对导致CNV发生及发展的多因素的联合疗法，尤其是联合减少组织瘢痕纤维化的药物将是治疗湿性AMD的趋势。
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　　（收稿日期：2018-12-23 本文编辑：闫 佩）
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