结核药物致药物性肝损伤原因分析

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　　[摘要] 目的 分析探討抗结核药物导致患者发生药物性肝损伤的相关原因。方法 随机筛选该院2016年5月—2018年5月期间收治的肺结核患者103例，收集整理临床资料并进行回顾性分析，以年龄、糖尿病、HbsAg、烟酒史、保肝药物使用、BMI指数以及高血压为变量，总结归纳肺结核患者治疗期间出现药物性肝损伤的相关危险因素。结果 该组103例肺结核患者治疗期间药物性损伤出现率为13.59%（14/103）;年龄>60岁（OR=2.251，P=0.015）、糖尿病（OR=1.463，P=0.007）、HbsAg阳性（OR=2.072，P=0.023）、饮酒≥500 g/周（OR=1.064，P=0.031）、抽烟≥20支/周（OR=1.763，P=0.005）、未使用保肝药物（OR=1.721，P=0.001）、BMI异常（OR=1.648，P=0.015）以及高血压（OR=2.435，P=0.003）均为导致患者出现药物性肝损伤的危险因素。结论 年龄、糖尿病、HbsAg阳性、饮酒、抽烟、未使用保肝药物、BMI异常、高血压均为导致患者出现药物性肝损伤的危险因素，临床应给予重视，对于药物性肝损伤高危患者应及时采取相关预防治疗措施，以改善临床症状，最大限度减少药物性肝损伤出现。
　　[关键词] 抗结核药物;药物性肝损伤;原因;危险因素
　　[中图分类号] R521;R575          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）01（c）-0118-03
　　Analysis of Causes of Drug-induced Liver Injury Caused by Tuberculosis Drugs
　　WU Xiang-fu
　　Department of Infectious Diseases， the People's Hospital of Tongren City， Tongren， Guizhou Province， 554300 China
　　[Abstract] Objective To analyze and probe into the related causes ofdrug-induced liver injury caused by tuberculosis drugs. Methods 103 cases of patients with pulmonary tuberculosis and who treated in the hospital from May，2016 to May，2018 were randomly selected，and the clinical data were collected and analyzed retrospectively.The age， diabetes mellitus， HbsAg， alcohol and tobacco history， hepatoprotective drug use， BMI index and hypertension were variables.Then，the risk factors of drug-induced liver injury in patients with tuberculosis during treatment were summarized. Results The incidence of drug-induced injury during the treatment of 103 patients with tuberculosis in this group was 13.59% （14/103）; age>60 years （OR=2.251， P=0.015）， diabetes （OR=1.463， P=0.007）， HbsAg positive （OR=2.072， P=0.023）， drinking ≥500 g/week （OR=1.064， P=0.031）， smoking ≥20 sticks/week（OR=1.763， P=0.005）， not using hepatoprotective drugs （OR=1.721， P=0.001）， abnormal BMI （OR=1.648， P=0.015）， and hypertension（OR=2.435， P=0.003） are all risk factors for patients with drug-induced liver injury. Conclusion The age， diabetes mellitus， HbsAg positive， alcohol consumption， smoking， non-use of hepatoprotective drugs， abnormal BMI and hypertension are the risk factors for drug-induced liver injury. The clinical attention should be paid to the high-risk patients with drug-induced liver injury，and it should be taken the relevant preventive and treatment measures in time，so as to improve clinical symptoms and minimize the occurrence of drug-induced liver injury. 　　[Key words] Antituberculosis drugs; Drug-induced liver injury; Causes; Risk factors
　　肺结核为临床常见的一种慢性传染疾病，具有较高发病率。我国肺结核患者数量居世界第2位，也是22个结核病高负担国家之一。该病发病病因主要为呼吸道受结核杆菌感染所致，临床症状主要表现为咳嗽、咳痰、低热、乏力、消瘦等，需及时治疗。目前临床对该病主要采用利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗结核药物治疗，可一定程度减轻患者症状，但用药后会会引发肝细胞毒性反应，进而导致药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI），主要分为肝细胞损伤、胆汁淤积等类型[1]。不同抗结核药物肝毒性程度存在差异，部分患者长时间联合使用毒性较大的抗结核药物，可能会造成肝功能不全，甚至因爆发性肝衰竭死亡[2]。因此明确患者药物损伤性原因，尽早给予干预措施，对降低病死率、保证治疗效果有重要意义。该研究通过分析2016年5月—2018年5月该院收治的103例肺结核患者药物性肝损伤的危险因素，旨在为临床干预提供参考，现将结果报道如下。
　　1  资料与方法
　　1.1  一般资料
　　研究对象来源于该院收治的肺结核患者，共计103例。收集整理患者临床资料并进行回顾性分析，其中男性57例、女性46例;年龄21～72岁，平均年龄（43.65±6.52）岁。纳入标准：临床根据中华医学会结核病分学会提出的《肺结核诊断和诊疗指南（2013年）》明确诊断;临床资料齐全;入院后接受抗结核治疗。排除标准：临床资料不全者;由于除药物性肝损伤之外的其他原因中断治疗者;用药依从性差患者;合并恶性肿瘤者、妊娠或哺乳期女性、合并严重脏器疾病者。该研究如实告知所有患者及其家属研究内容与目的，并由医院伦理委员会批准许可。
　　1.2  治疗方法
　　治疗方案严格按照我国卫生部颁布的《肺结核门诊诊疗规范（2012年）》制定。具体内容如下：①首次治疗方案。推荐强化治疗2个月配合巩固治疗4个月。强化期药物为异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇;巩固期药物为异烟肼和利福平。②复发治疗方案。推荐强化治疗3个月配合巩固治疗5个月。强化期用药同首次治疗方案;巩固期用药在首次治疗方案基础上增加乙胺丁醇。③耐多药结核治疗方案。推荐强化治疗6个月配合巩固治疗18个月。强化期药物使用吡嗪酰胺、阿米卡星（或卡那霉素、卷曲霉素）、左氧氟沙星（或莫西沙星）、对氨基水杨酸（或环丝氨酸、乙胺丁醇）、丙硫异烟肼;巩固期药物使用吡嗪酰胺、左氧氟沙星（或莫西沙星）、对氨基水杨酸（或环丝氨酸、乙胺丁醇）、丙硫异烟肼。治疗前询问患者药物过敏史，并根据药敏试验结果制定合理治疗方案。对于病情严重或存在影响预后合并症患者应酌情延长治疗时间。
　　1.3  药物性肝损伤判断标准
　　①患者使用抗结核药物治疗后5 d～3个月出现肝功能异常;②ALP显著升高，为正常值的2倍;③ALT显著升高，为正常值的2倍;④TBIL显著升高，为正常值的2倍;⑤ALP显著升高，为正常值的2倍。以上条件同时具备两个或以上，均可判断为药物性损伤。该标准参见《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理》[3]。
　　1.4  观察指标
　　根据以上诊断与处理标准观察并统计103例肺结核患者治疗期间出现药物性肝损伤情况;以年龄、糖尿病、HbsAg、烟酒史、保肝药物使用、BMI指数以及高血压为变量分析肺结核患者发生药物性肝损伤的相关危险因素。
　　1.5  统计方法
　　数据应用SPSS 12.0统计学软件进行分析，计数资料以频数（n）和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验;相关危险因素进行Logistic回归分析，P<0.05为差异有統计学意义。
　　2  结果
　　2.1  患者药物性肝损伤发生情况分析
　　该组103例肺结核患者均使用抗结核药物治疗，治疗期间诊断为药物性肝损伤患者共计14例，发生率为13.59%。
　　2.2  患者出现药物性肝损伤危险单因素分析
　　年龄>60岁、合并糖尿病、HbsAg呈阳性、饮酒≥500 g/周、抽烟≥支/d、未使用保肝药物、BMI异常以及合并高血压患者发生药物性肝损伤几率均处于较高水平，与对照条件相比差异有统计学意义（P<0.05）。年龄、糖尿病、HbsAg、饮酒、抽烟、保肝药物、BMI、高血压均为导致药物性肝损伤的相关危险因素，见表1。
　　表1   患者出现药物性损伤危险单因素分析[n（%）]
　　2.3  药物性肝损伤危险因素多因素Logistic回归分析
　　将各项肺结核患者药物性肝损伤危险单因素纳入Logistic回归方程中分析，结果表明年龄>60岁、糖尿病、HbsAg阳性、饮酒≥500 g/周、抽烟≥20支/周、未使用保肝药物、BMI异常、高血压均为导致患者出现药物性肝损伤的重要危险因素，见表2。
　　表2   药物性损伤危险因素多因素Logistic回归分析
　　3  讨论
　　抗结核药物为临床治疗肺结核患者的主要手段[4]，部分患者在治疗后会出现药物性肝损伤。药物性肝损伤指抗结核治疗期间药物或机体代谢引发的肝细胞毒性反应，或患者对抗结核药物及代谢物出现过敏反应引发的肝损伤[5]。若不及时治疗，可能导致患者出现肝功能衰竭，甚至出现死亡。肺结核患者治疗前综合分析既往抗结核治疗史、药物过敏史、肝损伤情况以及其他相关危险因素[6]，有助于帮助医生及早发现和预防患者药物性肝损伤。也有研究认为，患者种族、所处社会环境、地理位置以及防治条件等因素与药物性肝损伤发生率也可能存在一定关系。在抗结核治疗过程中，部分肝损伤是可以预测的，主要与药物使用剂量有密切关系，但部分肝损伤无法预测[7]。因此明确药物性肝损伤患者的危险因素，对临床采取适当的措施预防、干预有重要意义。 　　药物作用与肝脏产生有毒代谢物，为可预测性药物性肝损伤，特点为剂量依赖，药物进入肝细胞对其进行破坏为其机制[8]。肝损伤特征为不可预测的药物性肝损伤，属过敏反应，无剂量反应特征，药物通过脂质过氧化作用或共价结合蛋白所介导的免疫过程为其机制[9]。多数药物性损伤患者为抗结核药物治疗后3个月内发生，重症肝炎患者可出现PAS过敏反应，若不停药，病死率可高达20.32%左右。因此明确结核药物致药物性肝损伤的危险因素对调整临床治疗方案、采取相关干预措施有重要意义[10]。有相关研究[11]表示，乙肝病毒标志物呈阳性或既往存在肝病史的患者出现药物性肝损伤的机率与普通肺结核患者相比会更高。该次研究中，对患者进行危险因素调查发现，高龄、糖尿病、HbsAg阳性、饮酒≥500 g/周、抽烟≥20支/周、未使用保肝药物、BMI异常、高血压均为导致患者出现药物性肝损伤的危险因素。酒精可造成肝脏中毒，大量饮酒必然会加重肝损伤，因而研究中有饮酒史的肺结核患者发生药物性肝损伤风险增高[12]。我国相关数据调查显示，有饮酒史患者发生药物性肝损伤风险大约是不饮酒患者的4.5倍之高。由此可见，临床加强对此类患者的监测，采取适当防治措施，可有效降低药物性肝损伤发生风险。相关学者[13]的研究表明，既往肝病史和饮酒史是与抗结核药物性肝损密切相关的重要危险因素，回归分析数据分别为（OR=4.332，P=0.006）和（OR=4.512，P=0.003），此外患者女性（OR=2.320，P=0.021）和营养不良（OR=3.202，P=0.015）与之也具有相关性。该研究经回归性分析HbsAg阳性（OR=2.027，P=0.023）、饮酒史（OR=1.064，P=0.031）与上述研究基本相符。年龄超过60岁、糖尿病、高血压、抽样、BMI指数异常和未使用保肝药物均为结核患者药物性肝损伤危险因素，有较大相关性。目前，抗结核药物治疗期间引发的药物性肝损伤尚无统一治疗方案，多采取解毒、保肝等对症治疗措施，早预测、早发现、早干预是减小肝损伤的主要途径[14-15]。
　　综上所述，导致肺结核药物治疗的患者出现药物性肝损伤的原因与高龄、糖尿病、HbsAg阳性、酗酒抽烟、BMI异常、高血压、未使用保肝药物等相关，临床应加强监测，采取适当的措施预防，有效减少药物性肝损伤。
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　　（收稿日期：2019-10-22）
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