人类免疫缺陷病毒感染的全程管理

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　　摘 要 人感染人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）后，若未得到有效干预，最终会发展成为艾滋病（获得性免疫缺陷综合征）。近年来，由于筛查范围扩大和HIV快速检测试纸的应用逐渐普及，越来越多的HIV感染者在感染早期即已知晓自己的感染状况。我国HIV感染者数逐年增加，对HIV感染管理提出了更高的要求。HIV感染全程管理涉及从HIV感染及伴随疾病的防治到心理、行为干预的各个方面，其能很好地适应当前和未来HIV感染管理的需求，是改善患者生存质量、控制疾病传播的关键。
　　关键词 人类免疫缺陷病毒感染 艾滋病 全程管理
　　中图分类号：R512.91 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）11-0003-03
　　The whole course management of HIV infection*
　　SHEN Yinzhong**（Department of Infection and Immunology， Shanghai Public Health Clinical Center， Fudan University， Shanghai 201508， China）
　　ABSTRACT Patients infected with human immunodeficiency virus （HIV） will eventually develop into AIDS （acquired immunodeficiency syndrome） without effective intervention. In recent years， more and more HIV infected people have known their infection status in the early stage of infection due to the expansion of screening and the popularization of HIV rapid test. The number of HIV infected people in China has been increasing year by year， which puts forward higher requirements for the management of HIV infection. The whole course management of HIV infection involves all aspects from the prevention and treatment of HIV infection and associated diseases to psychological and behavioral interventions， which can well adapt to the current and future needs of HIV infection management and is the key to the improvement of the quality of life of patients and the control of the spread of the disease.
　　KEy WORDS human immunodeficiency virus infection； AIDS； whole course management
　　人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染可通过性传播、血液传播和母婴传播在人际间扩散。传统意义上的HIV感染高危人群包括吸毒者、男-男性行为者、变性人、性工作者和监狱在押人员。联合国艾滋病规划署（Joint United Nations Programme on HIV/AIDS， UNAIDS）的数据显示，亚太地区2018年新发HIV感染人数的78%来自于高危人群[1]。我国近年来的数据表明，HIV疫情已逐渐蔓延至非高危人群[2]，使得HIV感染防治更为困难。据中国疾病预防控制中心估计，我国2018年新发HIV感染人数约为8.1万人；截至2018年底，我国存活HIV感染者数总计约为125万人[2]。在全球范围内，2018年新发HIV感染人数约为170万人；截至2018年底，全球存活HIV感染者数总计约为3 790万人[1]。为了减少HIV感染者的二代传播，UNAIDS早在2014年便提出了到2020年实现3个“90”的目标，即感染者的知晓率、接受治療率和病毒抑制率均达90%以上。全球2018年HIV感染者的平均知晓率约为79%，我国不到70%[2]。我国已发布扩大HIV感染筛查的相关政策，但这仅可解决早期诊断率低的问题，更关键的是要通过对HIV感染者的关怀和综合诊治来提高他们的生存质量、预期寿命，减少社会对HIV感染者的恐惧和歧视，形成鼓励感染者接受检测和治疗的良好社会氛围。
　　HIV感染全程管理的概念首见于《中国艾滋病诊疗指南（2018年版）》[3]，其主要包括相互渗透、互相关联的5个方面：HIV感染的预防和早期诊断；机会性感染的诊治和预防；个体化抗病毒治疗的启动和随访；非艾滋病定义性疾病的筛查和处理；社会心理综合关怀。
　　1 HIV感染的预防和早期诊断
　　HIV感染预防分暴露前和暴露后预防2类。暴露前预防包括危险行为（如无保护的性行为、共用针具、在消毒不规范的牙科诊所或纹身店接受服务）的规避、安全套的使用和暴露前使用抗反转录病毒药物进行预防性治疗。暴露前预防性用药的目标人群是可能经性行为或毒品注射途径而暴露于HIV的个体。考虑到要求暴露前预防性用药者多为HIV感染的高危个体，且目前的暴露前预防性用药方案用于已感染HIV者可能会提高其耐药发生风险、增加日后治疗难度，故临床医生应在给药前筛查欲用药者的HIV感染状况。对筛查结果为阴性且近1个月内无HIV急性感染期症状的欲用药者，还应告知其暴露前预防性用药相关风险，如暴露前预防性用药虽能有效降低HIV感染风险，但并不能完全杜绝感染；不能预防其他性传播疾病；长期用药可能有相关毒性蓄积等。启动暴露前预防性用药后应随访用药者的HIV和其他性传播疾病的感染状况，并监测可能的不良反应。此外，每次随访时都应对用药者进行用药依从性教育。类似地，对暴露后预防，在给药前及后续随访过程中也需进行相关临床评价，具体可参考相关临床指南。 　　HIV感染的早期诊断有利于及时启动抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy， ART），进而降低患者HIV相关和非相关疾病的发生和死亡风险，同时也减少HIV感染传播。对有高危行为者、近期感染性传播疾病者、近期使用暴露前或后预防性用药者、有HIV感染相关体征和症状者、HIV感染的母亲所生婴儿以及所有孕妇，均应筛查HIV感染状况。部分HIV感染者没有可识别的高危行为，扩大筛查范围是提高HIV感染早期诊断率和减少艾滋病疾病负担的有效途径。在HIV感染普查成为现实前，临床医生可在向HIV感染者提供疾病相关信息的同时，鼓励他们敦促其性伴侣或结识的高危个体接受HIV感染筛查及暴露前或后预防性用药。选择合适的检测方法、优化检测流程有助于缩短检测时间。HIV抗体、抗原和核酸的检测窗口期分别为感染后3、2和1周，在窗口期内进行检测的结果均为阴性。我国现行《艾滋病和艾滋病病毒感染诊断》（WS 293—2019）对成人、青少年和18月龄以上儿童HIV感染的诊断标准为：①HIV抗体筛查试验有反应，且HIV抗体确证试验阳性或HIV核酸定性试验阳性、或HIV核酸定量试验结果>5 000 copies/ml；②有流行病学史或艾滋病相关临床表现，2次HIV核酸检测结果均为阳性；③HIV分离试验阳性。第四代及以上HIV快速检测试纸可检测标本中的HIV抗原，若为反应性结果，可进一步作HIV核酸检测。这样的筛查流程有利于检测出尚在HIV抗体窗口期内、但传染性极强的HIV急性期感染者。
　　2 机会性感染的诊治和预防
　　机会性感染的诊断主要有2大难点，即其他病原体或疾病的干扰和有效样本不易获得，其中前者会降低诊断试剂或方法的阳性预测值，后者会降低诊断试剂或方法的阴性预测值，总体上均会降低诊断效率。应对方法，一是联合应用多种诊断和检测方法，二是开发灵敏度和特异度均更高的检测手段。
　　机会性感染确诊后的治疗相对简单，此时主要需考虑药物间的相互作用、病原体对药物的敏感性、药物在体内的分布特性以及患者本身对药物及给药方式的耐受程度，具体方案可参考国内外相关临床指南和专家共识。
　　在机会性感染预防方面，最佳的也是最根本的预防仍是规范使用ART，使HIV感染者的机体免疫功能处于相对正常状态。对CD4+ T淋巴细胞计数<200/μl的HIV感染者，《中国艾滋病诊疗指南（2018年版）》[3]推荐使用药物进行一级预防的机会性感染为肺孢子菌肺炎和弓形虫脑病。国内外临床指南之所以作出此推荐，是因为已有研究证实一级预防可大幅降低这些感染在HIV感染者中的发生率。
　　对HIV感染者的机会性感染筛查也很重要。未良好控制病毒载量的HIV感染者在感染其他病原体时因机体免疫反应较健康者弱，故会较免疫功能正常的健康者更晚出现感染相关体征和症状，且出现症状后预后不佳。许多病原体的筛查基于血清学或免疫学的检测方法，高度依赖于感染者对病原体的免疫反应，在免疫缺陷人群中的灵敏度不佳。因此，应用基于病原体抗原的检测方法来开展筛查可能更有利于HIV感染者机会性感染的检出，从而降低HIV感染者的总疾病负担。笔者认为，有条件的地区还应在HIV感染者中开展潜伏性结核感染的筛查，对所有CD4+ T淋巴细胞计数<200/μl的患者开展外周血隐球菌抗原检测。此外，對CD4+ T淋巴细胞计数<100/μl的患者，可定期进行眼底检查以排除巨细胞病毒视网膜炎。这些检测、检查结果可作为抢先治疗的依据。
　　3 个体化ART的启动和随访
　　无论是ART的启动还是后期随访中的换药，除了应考虑患者的个体情况如病毒载量、免疫功能、合并感染或疾病、妊娠状况等之外，临床医生还需参考暴露源当地的病毒耐药监测数据。诊断后快速启动ART时，在患者体内病毒株的耐药情况尚不清楚的情况下，治疗初期可选用病毒耐药屏障高的药物（如整合酶抑制剂）以减少ART失败的风险，后期再根据患者病情等因素调整用药。阿巴卡韦有可能导致发生严重的超敏反应，在获得患者HLA-B*5701等位基因型检测结果前不应使用，不适用于快速启动ART。在某些国家，HIV对非核苷类药物的治疗前耐药率≥10%[4]。我国2015年对全国5 627例尚未启动ART的HIV感染者的调查显示，我国HIV对非核苷类药物的总体传播性耐药率约为1.6%[5]，局部地区HIV的治疗前耐药率相对较高[6-7]，可能与当地ART药物使用时间较长以及HIV的变异等因素有关。在HIV治疗前耐药率高的地区，不推荐快速启动ART时使用非核苷类药物。对HIV治疗前耐药基因型进行检测不仅有益于患者个体化治疗，也有利于该地区一线治疗方案的调整和快速启动ART方案的制定。
　　对HIV感染者的随访应包括如下内容：病毒抑制情况、免疫状况、依从性教育、所用ART药物常见不良反应的监测、合并用药情况、其他不适主诉，以及机会性感染、性传播疾病的筛查和预防等。对女性患者还可开展宫颈癌筛查。若患者病毒抑制情况不佳，应积极查找原因，如是否是依从性（包括服药次数、是否与食物同服等服药方法）、药物相互作用或病毒耐药所致，必要时进行血药浓度检测。若患者病毒抑制情况良好，则在条件允许下可考虑为患者换用毒副作用小、用药方便的ART方案，具体调整用药方法可参考《人类免疫缺陷病毒/艾滋病抗病毒治疗换药策略专家共识》[8]。
　　4 其他
　　HIV感染者处于长期慢性炎症状态，罹患各种非传染性慢性疾病的风险提高。临床医生应告知患者这些信息，提醒其关注各种慢性疾病，同时按照慢病管理的模式来管理HIV感染者。若需合并使用其他药物治疗时，应注意药物间的相互作用。
　　5 结语
　　HIV感染者的病理、生理状态有特殊性，这决定了对他们的医疗服务也有特殊性。对HIV感染者进行全程管理、综合服务，不仅可提高对HIV感染者的医疗服务质量，而且能很好地适应当前和未来HIV感染管理的需求，是改善HIV感染者生存质量、控制HIV感染传播的关键。 　　参考文献
　　[1] Joint United Nations Programme on HIV/AIDS. Global HIV& AIDS statistics - 2019 fact sheet [EB/OL]. [2020-01-01]. https：//www.unaids.org/en/resources/fact-sheet.
　　[2] 吕繁， 陈方方. 艾滋病疫情估计及结果解读要点[J]. 中华流行病学杂志， 2019， 40（10）： 1191-1196.
　　[3] 中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组， 中国疾病预防控制中心. 中国艾滋病诊疗指南（2018年版）[J]. 中华内科杂志， 2018， 57（12）： 867-884.
　　[4] World Health Organization. HIV drug resistance report 2019[EB/OL]. [2020-01-01]. https：//apps.who.int/iris/bitstream/ handle/10665/325891/WHO-CDS-HIV-19.21-eng.pdf？ua=1.
　　[5] Zhao S， Feng Y， Hu J， et al. Prevalence of transmitted HIV drug resistance in antiretroviral treatment na？ve newly diagnosed individuals in China [J/OL]. Sci Rep， 2018， 8（1）： 12273 [2020-01-01]. doi： 10.1038/s41598-018-29202-2.
　　[6] Xuan Q， Liang S， Qin W， et al. High prevalence of HIV-1 transmitted drug resistance among therapy-na？ve Burmese entering travelers at Dehong ports in Yunnan， China [J/OL]. BMC Infect Dis， 2018， 18（1）： 211 [2020-01-01]. doi： 10.1186/ s12879-018-3130-9.
　　[7] Wang Z， Zhang M， Zhang R， et al. Diversity of HIV-1 genotypes and high prevalence of pretreatment drug resistance in newly diagnosed HIV-infected patients in Shanghai， China[J/OL]. BMC Infect Dis， 2019， 19（1）： 313 [2020-01-01]. doi： 10.1186/s12879-019-3927-1.
　　[8] 中華医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组. 人类免疫缺陷病毒/艾滋病抗病毒治疗换药策略专家共识[J]. 中华传染病杂志， 2019， 37（7）： 397-402.
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