头孢吡肟合成技术

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　　【中图分类号】 R917 【文献标识码】A 【文章编号】1672－3783(2011)05－0326－02
　　【摘要】以GCLE为原料，先卤代活化C-3位后进行亲核取代反应，“一锅法”脱去C-7位、C-2位保护，再进行C-7位缩合得到头孢吡肟。该工艺所得目标化合物质量好，总收率为36%，且简捷、易于产业化。
　　【主题词】头孢吡肟 合成 技术
　　 头孢菌素类抗菌药物已由第一代产品发展至第四代，甚至出现了第五代研究开发之势。已上市的第四代头孢菌素对革兰阴性菌，特别是肠杆菌、铜绿假单胞菌有良好的活性，同时保持了对革兰阳性菌的作用，具有前三代不可相比的抗菌特点。
　　头孢吡肟为第四代头孢菌素，最早由Bristol-Myers Squibb公司研制开发，1993年首先在瑞典上市，其结构独特，具有高效、广谱、低毒、耐细菌β-内酰胺酶等特点，且具有良好的药代动力学性质，临床上主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、外科感染、脑膜炎、阑尾炎以及脓毒症等细菌感染的治疗。
　　 我们探索的头孢吡肟合成工艺，以具有活性C-3功能的新型头孢菌素中间体GCLE(7-Phenylace-tamido-3-chloromethyl-cephalosporanic acid p-meth-oxybenzylester，中文名：7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-头孢烷酸对甲氧基苄酯)为起始原料，在参考上述及其它相关文献的基础上进行试制，先加入碘化物进一步活化3位，再加入N-甲基吡咯烷进行3位亲核取代反应，“一锅法”脱7-位和2-位保护基制得7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-头孢烷酸盐酸盐；然后采用活性酯法进行7位缩合，制得头孢吡肟(Scheme 1)。
　　1 实验部分
　　主要试剂和仪器有美国VarianUNITY INOVA 500超导脉冲付里叶变换核磁共振谱仪，FT-IR EQUINOX-55，Agilent 1100 Series(美国Agilent公司)；Alltima C-18色谱柱，电热恒温干燥箱(上海实验仪器总厂)；万分之一天平(日本AND)；头孢吡肟对照品(中国药品生物制品检定所提供)；GCLE(日本大冢化学株式会社)，外观为类白色结晶性粉末，含量HPLC≥94%，水分<0.5%；氨噻肟侧链活性酯(山东淄博金城化工有限公司)含量≥98%；其它均为化学纯试剂。
　　(1)7-氨基-3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-头孢烷酸对甲氧基苄酯卤化物(I)的制备将GCLE(10g)和KI(3.75g)加至丙酮中，于室温下搅拌反应3h(TLC监控反应)，减压抽去溶剂，剩余物中加入二氯甲烷和水搅拌，分相，有机相用10%亚硫酸氢钠洗涤，分除水相，干燥，抽滤，滤液转至另一反应瓶，-10℃下滴加N-甲基吡咯烷2.35ml/二氯甲烷混合液，搅拌反应1h，滴加异丙醚，析出固体，抽滤，洗涤，真空干燥，得到化合物I，12.60g，收率92%，HPLC检测纯度(≥80%)。
　　进一步纯化后检验结果显示，IR υKBrmax cm-1 3440，1775，1515，1248，1175。
　　1H-NMR(500Hz，CDCl3)，δ2.15～2.4(m，4H，pyrrolidine-H)，3.13(S，3H，N+CH3)，3.58～3.62(m，4H，pyrrolidine-H)，3.70，3.79(d，J=7.5Hz，2H，SCH2)，3.80(S，3H，OCH3)，4.2(ABq，J=13.5Hz，1H，N+CH2)，4.57(ABq，J=14.0Hz，1H，N+CH2)，5.12(S，1H，C-6，β-lactam)，5.15(S，2H，COCH2)，5.41(dd，J=4.0Hz，J=8.5Hz，1H，C-7，β-lactam)，6.88(m，2H，COOCH2)，7.21～7.32(m，9H，Ar)，7.84(d，J=8.0Hz，1H，NH)。
　　(2)7-氨基-3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-头孢烷酸卤化物(II)的制备将化合物I(10g，未精制)加至二氯甲烷(50ml)中，搅拌，冷却至0℃，滴加吡啶(2.4ml)，加毕冷至-10℃，滴加五氯化磷(6.5g)/二氯甲烷(30ml)溶液，保持反应液-10℃反应1h，再滴加甲醇(20ml)/苯酚(30ml)混合物，搅拌3～5h(TLC监测)。向其中加入冷水20ml进行萃取，分相，有机相再用5ml水抽提，合并水相，用活性碳脱色，过滤后滤液用25%氨水调pH至2～2.5，丙酮析晶，冰浴搅拌养晶1h后过滤并干燥得到类白色固体2.77g，收率52.25%，HPLC检测纯度(≥90%)。产品图谱数据与文献报道一致。
　　(3)盐酸头孢吡肟的制备将化合物II(2.5g)加至90%乙醇(20ml)中，0～5℃滴加三乙胺至溶清，再加入氨噻肟侧链活性酯(2.8g)，搅拌反应2h，加盐酸调pH1.5，滴加丙酮析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到盐酸头孢吡肟粗品3.05g，收率75.04%，产品图谱数据与对照品一致。通过进一步无菌精制可得符合原料药质量标准的盐酸头孢吡肟。
　　2 结果与讨论
　　由于采用GCLE的2位、7位活性基团已被保护，3位甲基上的氯有一定活性，因而3位反应容易进行，与7-ACA为原料相比亦较专一，其它副反应少，产品质量较好。
　　N-甲基吡咯烷碱性较强，在C-3位上进行亲核取代时可致头孢母核中六员环中双键发生迁移形成△3异构体，因此化合物I合成收率虽高，但存在较多△3异构体，通过选择各种不同极性的溶剂，改变反应温度和缓慢并稀释的加料方式等，降低反应速度和反应强度，减少异构体的形成，△3异构体可控制到20%以内；虽然有些溶剂体系可使△3异构体显著减少，但从环保和成本等诸多因素考虑，最后选定本工艺。在关键母核7-氨基-3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-头孢烷酸卤化物II的合成中，通过结晶纯化可以去除△3异构体。
　　以7-氨基-3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-2-头孢烷酸对甲氧基苄酯卤化物I为原料“一锅煮”进行脱7-位和2-位的保护基是本实验方案的关键步骤和特点。在本步反应中控制反应速度，注意加料方式和温度控制可以保证反应正常进行。
　　本工艺在目前GCLE原料价格较高的情况下，与7-ACA为原料制备工艺相比成本并不具备优势，但作为一条全新合成路线，通过进一步改进可为一条适合产业化的合成工艺路线。
　　
　　作者单位： 150008 哈药集团制药总厂105车间

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