钙离子与白血病细胞凋亡、分化的关系
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作者: 董俊 韩丽
[摘 要] 目前治疗白血病的有效机制之一就是诱导白血病细胞的凋亡与分化，大量研究表明，诱导白血病细胞凋亡与分化的过程中都伴随着细胞内钙离子（Ca2+）浓度的变化，可见细胞内Ca2+浓度对白血病细胞有着一定的影响。
[关键词] 白血病细胞；Ca2+浓度；凋亡；分化
Ca2+广泛存在于细胞内液与细胞外液中，它作为第二信使，在细胞的生理调控中具有重要的功能，如细胞代谢、分裂、分泌、细胞的归巢、黏附、聚集、淋巴细胞的变形能力和供氧等。在生理状态下，胞浆内游离Ca2+浓度大约维持在100nmol/L左右，细胞内的Ca2+主要存在于线粒体和内质网中，细胞外及内质网内的Ca2+浓度比胞浆内要高得多，在mmol/L水平。细胞内外Ca2+稳态的维持是保证细胞能够进行正常生命活动的重要物质基础。早期研究表明，Ca2+稳态的破坏是药物引起细胞死亡的一个普遍的终末事件，然而体内的细胞在内外环境各种因素的作用下，会打破细胞内外Ca2+的稳态，而当细胞内外Ca2+浓度升高或降低时可以分别调节不同的转录因子，从而影响细胞的功能。
目前治疗白血病的有效机制之一就是诱导白血病细胞的凋亡与分化，大量研究表明，诱导白血病细胞凋亡与分化的过程中都伴随着细胞内Ca2+浓度的变化，可见细胞内Ca2+浓度对白血病细胞的凋亡和分化有着一定的影响。
1.Ca2+浓度对白血病细胞凋亡的影响
细胞凋亡是细胞基因调控的一种自主性的自杀现象，是为了更好的适应环境而主动采取的一种死亡过程。其生化变化包括DNA片段化，胞内Ca2+浓度增高以及酶学改变。而细胞凋亡时最早可以检测到的生化改变就是细胞内Ca2+浓度快速持续的升高。大量文献报道，在许多因素作用于白血病细胞后都是首先出现细胞内Ca2+浓度的升高然后出现白血病细胞的凋亡，说明细胞内Ca2+浓度异常升高是导致白血病细胞凋亡的重要信号。80年代初，人们发现在用糖皮质激素诱导动物胸腺细胞凋亡的过程中，出现了细胞内Ca2+浓度的持续上升，从此Ca2+信号与细胞凋亡的关系就一直受到人们的关注。
研究表明，当细胞内Ca2+浓度升高后可以通过很多途径参与细胞凋亡，如诱导凋亡相关基因的活化；激活Caspases蛋白酶；激活转谷氨酰胺酶等等。但也有文献报道[1]，细胞内Ca2+浓度的升高又可以通过阻断MAPK途径促进白血病TF-1细胞系的生长和增殖。所以随着研究的细胞类型和处理因素的不同，各项研究对Ca2+在细胞凋亡中的作用机制的报道不一，甚至出现矛盾和分歧。如：在胸腺细胞当细胞内Ca2+增加被抑制时.糖皮质激素引起的细胞凋亡被抑制，而在HL-60细胞使用Ca2+螯合剂EGTA没有使细胞内Ca2+浓度减少，并且FTY720诱导的细胞凋亡也没有被抑制，但是当细胞内得Ca2+被去除时，细胞凋亡也被抑制。
2.Ca2+对白血病细胞分化的影响
细胞内外Ca2+浓度的改变与白血病的分化也有着密切的关系。国外有实验报道，钙离子载体（CI）可通过细胞信号转导机制，诱导幼稚的造血细胞进一步分化为成熟的树突状细胞（DC）。国内也有报道，利用CI和GM-CSF共同诱导外周血的单核细胞，可以使其分化成具有典型的树突状突起的细胞，而且DC的特征性表面标志CD83，CD86，CD54及MHC-Ⅱ表达也上调[2]。当这种CI作用于HL-60细胞时，也可以将其诱导分化成具有活性的DC样细胞[3]。说明Ca2+在诱导白血病细胞分化中也发挥着重要的调节作用，其机制可能是因为CI可以提高胞浆游离Ca2+浓度，导致Ca2+与钙调蛋白（CaM）结合，使CaM的构象发生改变，结合各种蛋白受体分子，诱导了依赖Ca2+的相关基因转录。刘北忠[4]等在利用苦参碱诱导K652细胞分化的研究中发现，无论是在细胞外有Ca2+还是无Ca2+的情况下，苦参碱都可以使细胞内Ca2+浓度升高，说明Ca2+是苦参碱诱导K562细胞分化早期的一个非常重要的信号，其机制可能与PLC的活化有关。
由上可见，无论是白血病细胞的凋亡还是分化，Ca2+对白血病细胞都有一定的影响，所以以钙离子为出发点的研究为治疗白血病开辟了一个新的途径。但由于Ca2+调节机制的复杂性，加上细胞类型及处理因素的不同，使实验出现多种不同的结果，甚至出现矛盾。可见Ca2+在白血病细胞中的作用机制还有待于进一步的研究。
参考文献：
[1]Apati A, Janossy J, Brozik A, et al. Calcium induces cell survival and proliferation through the activation of the MAPK pathway in a human hormone-dependent leukemia cell line, TF-1[J]. J Biol Chem, 2003, 278 （11）: 9235-9243.
[2]吴军，王晓怀，杨德懋，等.钙离子载体在诱导人外周血单核细胞分化为树突状细胞中的作用[J].中华微生物学与免疫学杂志，2005，25（1）：39-43.
[3]吴军，杨太成，冼江，等.钙离子载体诱导HL一60细胞分化成树突状细胞的实验研究[J].细胞与分子免疫学杂志，2004，20（4）：415-418.
[4]刘北忠，蒋纪恺，张彦，等.苦参碱触发的K562细胞胞内钙信号的动态变化[J].临床检验杂志，2003，21：33-35.
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