阿尔茨海默病的治疗现状及研究进展

来源:用户上传      作者: 何章 胡为民

　　摘要：阿尔茨海默病（AD）以进行性记忆力和认知功能下降为主要临床表现，是目前最常见的导致老年人痴呆的原因。目前被批准用于临床治疗AD的药物主要是用于改善症状，并不能从根本上改变AD的进程，在寻求AD的病因治疗上近年来取得了许多新的进展。
　　关键词：阿尔茨海默病；治疗；现状；研究进展
　　中图分类号：R749.1 R255.2 文献标识码：A
　　doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2014.09.049 文章编号：1672-1349（2014）09-1129-03
　　1 概述及流行病学
　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）于1906年由德国医生Alois Alzheimer描述。欧美地区有关痴呆的流行病学研究较多，2000年Lobo等[1]报道，欧洲老年人群年龄标准化的痴呆患病率为6.4%，其中AD为4.4%。张明园等[2]关于痴呆和AD发病率的报道与世界各国相似。我国正在步入老龄化社会，AD必将成为一个重要的医学和社会问题，1990年我国痴呆患者为368万人，其中AD为193万人；2000年痴呆患者为562万人，其中AD为371万人；2010年痴呆患者为919万人，其中AD为569万人[3]。
　　2 阿尔茨海默病的病理生理和危险因素
　　2.1 AD的病理生理 AD的发病机制复杂，关于其发病机制存在诸多假说。Hardy等[4]提出的“淀粉样级联假说”在AD的发病机制中占据重要的地位。该假说认为β淀粉样蛋白（Aβ）在大脑内的清除速率小于其产生速率而导致其在大脑内的沉积是AD的主要病理过程，包括老年斑、神经纤维缠结、突触缺失和神经细胞死亡。其他的假说主要有胆碱能损伤学说、Tau蛋白异常修饰学说、神经细胞凋亡学说、免疫异常学说、基因突变学说、钙代谢紊乱学说、铝中毒学说、自由基损伤学说、兴奋性氨基酸学说等。
　　2.2 危险因素 AD的危险因素众多，年龄居于首位，老年人的年龄每增加5岁，痴呆及AD发生的危险性便增加一倍，且低受教育程度可明显增加AD的患病风险[2]。其次为基因突变，目前明确的突变基因有APP基因、PS1基因、PS2基因及apoE4基因，前三者主要与家族性AD相关，而apoE4基因与散发性AD相关。此外性别、高血压、糖尿病、高脂血症、饮食习惯、生活方式、头部外伤、职业暴露（铅、有机溶剂等）、重大生活事件等亦可能与AD发生相关，但目前尚无明确证据证实其关联程度。
　　3 AD的药物治疗
　　3.1 以神经递质机能障碍为靶点的药物
　　3.1.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs） AChEIs通过抑制乙酰胆碱的分解，提高脑内胆碱能神经递质的传递而发挥临床作用。有四种胆碱酯酶抑制剂已经用于临床数年，多奈哌齐是选择性的可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，卡巴拉汀可同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，加兰他敏可以激动烟碱型乙酰胆碱受体，抑制乙酰胆碱酯酶的活性。他克林作为第一个批准用于临床的AD治疗药物，因其包括肝毒性在内的副反应，目前已较少用于临床。一些临床试验、统计学分析已经证实了这些药物的临床疗效[5]，但从长远来看，这些药物并不能改变患者认知功能的下降，只是起到了暂时缓解临床症状的作用。
　　3.1.2 NMDA受体拮抗剂 美金刚是另一种被批准用于临床的药物，属于非竞争性NMDA受体拮抗剂，美金刚可以提高AD患者的认知功能、神经精神及行为症状，以及临床总体印象评分[6]，美金刚多用于中到重度AD患者的治疗，且可以改善AD患者晚期的精神症状，如激越、情绪改变及妄想等。同乙酰胆碱酯酶抑制剂一样，该药物不能改变AD病程的进展。
　　3.1.3 石杉碱甲（Huperzine A） 石杉碱甲是一种强效的胆碱酯酶可逆性抑制剂，为我国石杉科植物千层塔（又名蛇足石杉、蛇足石松）中提取的生物碱，多中心安慰剂随机对照试验[7]显示其可以显著改善AD患者的认知功能，提高患者日常活动能力及总体功能，且其耐受性良好。
　　3.2 减少淀粉样蛋白产生的药物 AD的主要病理改变之一是老年斑块的形成，而老年斑的主要成分是淀粉样蛋白，因此阻断淀粉样蛋白的异常代谢途径成为AD病因治疗的一个潜在靶点。APP有两条代谢途径[8]：①经过β-及γ-分泌酶剪切，生成低毒性的Aβ（38-40）和高毒性及高聚合力的Aβ42，产物中Aβ（38-40）占95%，此途径主要由γ-分泌酶的剪切位点决定。②经过α-及γ-分泌酶剪切，产生一个可溶性的sαAPP，该产物可能具有神经营养和神经保护作用。
　　3.2.1 β-分泌酶抑制剂 人类有两种亚型的β-分泌酶，其中BACE1在淀粉样蛋白的代谢中起主要作用。敲除BACE1基因的小鼠不能产生淀粉样蛋白[9]。目前虽无证据表明BACE1基因突变可以导致AD，但各研究结果均提示β-分泌酶抑制剂是一种非常有潜力的AD治疗策略。遗憾的是β-分泌酶的底物不仅仅只有APP，故其不良反应较多，目前Banner Health公司的Thalidomide正在筹备Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。
　　3.2.2 γ-分泌酶抑制剂 γ-分泌酶是膜内切割蛋白家族的成员，底物除了APP外，还有很多其他的重要物质，如细胞支架蛋白及信号蛋白。γ-分泌酶抑制剂是一类有前途的AD病因治疗药物，遗憾的是礼来公司药物semagacestat两个大型Ⅲ期临床试验均以失败告终[10]。目前有一些γ-分泌酶抑制剂已进入了临床试验阶段。
　　3.2.3 增强α-分泌酶活性的药物 α-分泌酶是一类膜结合蛋白，属于解聚素和金属蛋白酶（ADAM）家族成员（主要指ADAM9、10、17）。AD动物模型ADAM10的表达增加SαAPP的分泌，减少了有神经毒性的淀粉样蛋白的产生，从而改善了小鼠的认知功能[11]，目前已有一些药物进入Ⅱ期临床试验阶段。 　　3.3 免疫治疗 “淀粉样蛋白级联假说”在目前AD的病理生理中占据主要地位，淀粉样蛋白多在AD患者临床症状出现之前已经存在，且AD目前尚无好的早期诊断方法，因此，加强淀粉样蛋白清除的药物成为目前AD病因治疗研究的主流，其中免疫治疗又占有很重要的地位。
　　3.3.1 主动免疫 AN1792在临床试验中可使超过半数的患者产生抗Aβ抗体，但遗憾的是AN1792的Ⅱ期临床试验中约6%的患者产生了无菌性脑膜炎，使得该药物的临床试验提前终止[12]。目前认为Aβ的T细胞表位主要集中在C端，为了防止无菌性脑膜炎的发生，现在主动免疫疫苗研究方向主要是设计Aβ的非C端疫苗，同时寻找仅引起体液免疫的佐剂。此后改进了的AD主动免疫疫苗很多，并且取得了较好的效果，如Winblad认为主动免疫疫苗CAD106的安全性良好，且其抗体反应程度可以接受[13]。
　　3.3.2 被动免疫 Solomon等[14]在体外实验中发现，抗Aβ的单克隆抗体可以降低Aβ纤维的聚集，且在一定程度上恢复其可溶性，同时可以使PC12细胞免受Aβ纤维的神经毒性损害。动物实验证实，注射Aβ抗体可以诱导脑内淀粉样蛋白的清除，并可逆转由淀粉样蛋白引起的神经病理学改变[15]。代表性的被动免疫疫苗有：①Bapineuzumab，是抗Aβ1-5（3D6类似物）的单克隆抗体疫苗，对沉积于老年斑中的Aβ有高度亲和力，主要的不良反应是血管源性脑水肿，其Ⅲ期临床试验2012年宣告失败。②Solanezumab，是抗Aβ13-28（m266类似物）的疫苗，作用于外周的Aβ，通过改变脑脊液及血浆中Aβ的浓度梯度来发挥治疗作用，即“外周池假说”[16]，礼来公司2013年7月宣布将进行新的Ⅲ期临床试验。
　　正常人天然免疫球蛋白中即含有抗Aβ抗体，但AD患者体内抗体滴度很低，静脉注射人免疫球蛋白可以降低AD患者脑脊液Aβ水平，且可改善患者的认知评分[17]，静脉注射免疫球蛋白可以改善AD患者的症状，但因样本太小，无统计学意义。最新的一个随机、对照、双盲的Ⅱ期临床试验显示静脉注射免疫球蛋白耐受性良好，但是患者的认知功能无明显改善，尚需进一步的研究[18]。
　　3.4 抗Aβ聚集的药物 Aβ寡聚体具有更强的神经毒性，在AD的发生发展中起重要作用[19]，因此，防止Aβ聚集有可能是AD病因治疗的潜在靶点。有一些不同机制抗Aβ聚集的药物已经进入了临床试验的阶段，他们包括：Tramiprosate（拟氨基葡聚糖结构的药物）、Colostrinin（羊初乳中富含脯氨酸的天然多肽复合物）、PTB2（金属螯合剂主要针对铜、锌离子）、Scyllo-inositol（肌醇的立体异构体）[20]。但是目前尚未取得理想的结果。
　　3.5 增强Aβ清除的药物 脑啡肽酶是淀粉样蛋白的降解酶之一，日本的研究人员将脑啡肽酶的基因植入一种无病原性病毒，并将其注射到患AD模型鼠血管中，结果显示，这种基因只在实验鼠脑内产生作用，帮助形成脑啡肽酶，在其他组织、器官中并不起作用，接受注射的实验鼠脑内淀粉样蛋白较其他实验鼠减少30%，学习和记忆能力也恢复到与正常实验鼠相当的水平[21]。
　　3.6 以Tau-蛋白为靶点的药物 神经纤维缠结（NFTs）是AD的主要病理改变之一，是由微管结合蛋白过度磷酸化形成Tau蛋白，其不断聚集形成神经纤维缠结（NFTs），并最终导致神经元死亡，主要有以下三类药物：①抗Tau蛋白聚集的药物：亚甲蓝等小分子药物被证实可抑制Tau蛋白的聚集，Ⅱ期临床试验显示亚甲蓝可以改善AD患者的认知功能，且随后的动物实验也证实其可降低转基因鼠大脑中Aβ水平，并且可以提高实验动物学习及记忆能力[22]。②抑制Tau蛋白磷酸化的药物：糖原合成激酶-3β（Glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）是Tau蛋白过度磷酸化过程中的关键酶，此外还有ERK2、CDK5等，作用较GSK-3β低，且相关研究较少。抗精神病药物锂盐可抑制GSK-3β活性，为ATP非竞争性抑制剂，动物实验证实其可以降低Tau蛋白的聚集[23]，但一项为期10周的临床试验未能证明锂盐可以改善患者整体的认知功能，也未能减少Tau蛋白的过度磷酸化[24]。此外还有一些ATP竞争性抑制剂也可降低Tau蛋白的聚集。③有关Tau蛋白的免疫治疗，动物实验已经证明，Tau蛋白的主动免疫可以减少转基因小鼠Tau蛋白的聚集，并且能够延缓Tau蛋白相关的行为学症状的出现[25]。
　　3.7 药物作用新发现 糖尿病为AD的危险因素，糖尿病与阿尔茨海默病有一些相同的病理过程。Craft等[26]证实AD患者的大脑内存在胰岛素抵抗，促使研究者考虑治疗糖尿病的药物是否对阿尔茨海默病的治疗也有效，结果是令人振奋的，治疗糖尿病的药物利拉鲁肽可以改善AD转基因小鼠的认知功能，并且可以降低转基因小鼠脑内的Aβ斑块及可溶性Aβ寡聚体的水平[27]。同类药物肠促胰岛素类似物D-Ala2GIP，在动物实验中证实具有神经保护作用，减少淀粉样斑块，减少慢性氧化应激，有潜在的AD治疗作用[28]。
　　3.8 其他类药物 一些维生素和营养物质被认为具有神经保护作用，可以预防或延缓AD病程的进展，这些药物包括维生素（B12、C、D、E）、叶酸、二十二碳六烯酸（DHA）、银杏叶提取物、姜黄素、辅酶Q10、绿茶多酚等，但是目前尚无充分的证据证明上述药物对AD患者有明确疗效。我国的中草药种类繁多，许多药物有潜在的AD治疗作用，目前有关这方面的研究也不在少数，但是目前尚无明确的结论。
　　4 小 结
　　AD的病因治疗取得一定的进展，但遗憾的是目前有关于AD病因治疗的药物临床试验均未取得良好效果。究其原因大致可归结为：药物的药代动力学和药效学方面的问题；一些临床试验的药物把焦点放在淀粉样斑块的清除上，但淀粉样斑块仅仅是AD两个病理改变之一，且清除淀粉样斑块是否能够改变患者的疾病进程尚无定论；关于AD的病因治疗多集中于Aβ为靶点的方面，而以非Aβ为靶点的治疗相对较少；药物在进入临床试验之前多以APP转基因鼠为动物模型，但是家族性AD患者在AD的全部患者中占的比例较小。在今后的AD病因治疗研究中，可以把重心放在散发型AD患者研究，AD病因治疗的研究在将来不仅仅局限于现如今的乙酰胆碱酯酶抑制剂，而且患者获益更多。 　　参考文献：
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　　作者简介：何章，男，现为山西医科大学硕士研究生（邮编：030001）；胡为民（通讯作者），工作于山西医科大学第二医院（邮编：030001）。
　　（收稿日期：2014-01-16）
　　（本文编辑 王雅洁）
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