N-myc下游调控基因(NDRG)家族的研究进展
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摘 要：N-myc下游调控基因（NDRG）家族由具一定程度的氨基酸同源性的4个成员组成。NDRG家族成员的分布不同，作用也有所差异。调查发现，NDRG家族成员在各种肿瘤细胞中表达异常，这对诊断肿瘤、评价预后有重要作用，甚至未来能够成为治疗肿瘤的靶点。
关键词：NDRG;肿瘤细胞;抑癌基因
中图分类号：R730.2 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2019）14-0193-02
NDRG家族是近年发现的基因家族。其中NDRG1是由Parada等在癌基因敲除小鼠的胚胎组织中发现的。研究发现，当癌基因表达下降时，细胞开始分化，并且NDRG1开始表达，表明NDRG1的表达受癌基因抑制，与细胞分化相关，故又称分化相关基因。NDRG2基因是在一个正常成人的大脑中发现并克隆得到，随后NDRG3、NDRG4也顺次被发现，就此构成了NDRG家族[1]。最新研究表明，该家族基因针对不同肿瘤发挥的作用有差别。本文对NDRG家族4个基因的分子结构与组织分布以及对肿瘤细胞的作用和相关机制的研究进行总结，为辅助诊断肿瘤、评价预后等研究提供参考。
1 NDRG家族的分子结构
NDRG1基因位于人染色體8q24.3区，有氨基酸394个，大约60 kb长，有16个外显子和15个内含子，C端末端是由10个氨基酸重复三次形成的特殊序列，是其他三个基因不具备的[2]。NDRG2基因位于染色体14q11.2区，有357个氨基酸残基，有16个外显子和15个内含子，其结构中包含一个功能未知的随机序列SRSRT，二级结构含螺旋结构26%，折叠结构15%，随机卷曲序列55%[3]。NDRG3基因位于染色体2q11区，编码357个氨基酸，cDNA上有一个开放阅读架，编码合成蛋白[4]。NDRG4基因位于染色体16q21区，有三种cDNA亚型。
2 NDRG家族的组织分布
目前NDRG家族是普遍表达于人体各组织中，与细胞分化和肿瘤生成有一定关联的基因。NDRG1在人体各组织中普遍存在，如心、肝、肾、脑、胃、胰腺、卵巢、结肠、小肠等，因此可以在不同组织细胞的生长发育中起重要作用[2]。NDRG2在中枢神经系统的大脑皮质、唾液的上皮组织及肌肉的组织等正常组织中表达，研究报道，NGDR2是N-myc的下游转录靶点，在胃癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌等肿瘤组织中无表达或低表达[6]。NDRG3基因主要在卵巢、前列腺、原始胸腺等中表达，其转录产物表达最高是在大脑，其次是心脏和肾，大多数可被检测存在于大脑和小脑的细胞核中[7]。NDRG4常分布在线粒体和内质网中。它特异表现在参与神经末梢形成和细胞组织分化的心脑组织中。NDRG4-B仅表达于脑组织，而NDRG4-H于脑组织和心脏组织都有表达，NDRG4-Bvar表达量没有前两种多[5]。
3 NDRG家族在肿瘤中的作用与机制
3.1 NDRG1
目前研究表明在不同肿瘤细胞中NDRG1起着不一样的作用。NDRG1主要作用于肿瘤，调控肿瘤细胞增殖、周期和凋亡。NDRG1可通过多种途径调控肿瘤细胞的增殖。在肝癌中，NDRG1通过诱导癌细胞凋亡、阻滞细胞周期和调控衰老的各种信息途径（p53等）控制肝癌细胞的增殖和转移[8];在肾癌中，可作为一种抑癌基因，它不仅与其分化有关，还在肾细胞癌MVD水平调节中发挥着一定作用，进而抑制肿瘤细胞的增殖[9]。Cheng J等证实NDRG1的表达能够诱导肝癌细胞的早期凋亡，阻滞细胞周期于G1期，从而控制肿瘤的增长[8]。然而，Akila等发现过表达NDRG1使肝癌的细胞周期被阻滞，这种不同可能是在不同环境下其调控信号通路的不同所致。另外，过表达NDRG1也可促进胃癌细胞的早期调亡和周期阻滞[10]。
3.2 NDRG2
目前研究表明NDRG2主要是通过调控c-Myc、CD24、MMPs等基因参与P53诱导的细胞凋亡而抑制癌细胞SACC -LM涎腺腺样囊性癌细胞增殖的功能。在唾液腺腺样囊性癌中，NDRG2基因的表达明显比癌旁组织低，经实验证明，发现下调的SACC-LM中NDRG2表达水平后，细胞增殖、迁移、侵袭能力均增强[11];在肺癌中，Faraji等证明上调NGDR2可以抑制肺癌细胞的侵袭能力，抑制了MMP-2和MMP-9的表达[6];在胃癌中，Choi等证实NDRG2在胃癌细胞及组织中均表达下调，与胃癌患者的预后呈现正相关，预后较差的一般为NDRG2表达阴性。Ling等的研究也得到相似的结果，进一步研究发现NDRG2启动子区DNA高甲基化导致其在胃癌中的表达下调[6];在结肠癌中，NGDR2被认为是可以通过干扰细胞上皮-间质转化的过程进而影响结肠癌细胞的迁移和转移并参与了调节Wnt细胞信号转导通路[12]。
3.3 NDRG3
目前以为NDRG3与NDRG1可能有较高的同源性，但NDRG3与NDRG1不同的是其具有促癌作用，在许多肿瘤细胞中可以促进肿瘤细胞的生存与发展。在前列腺癌中，NDRG3的mRNA和蛋白都在上皮性前列腺癌细胞和前列腺基质细胞中表达。过表达NDRG3能够促进前列腺细胞增殖，并提高其迁移能力，也可增强前列腺癌PC3细胞的克隆形成，在RNA干扰实验中，低表达NDRG3在CL-1肝细胞中作用相反，证明NDRG3可增强前列腺癌细胞的致癌作用[13-14];NDRG3在细胞中可过度表达可上调的血管生长因子，如CXL1，CXL3，CXCL5，可通过促进血管生长去促进肿瘤增长，表明NDRG3是促癌基因[8];在肝细胞癌中，NDRG3上调于乙肝病毒转基因小鼠中。FCG等认为NDRG3活性在HBV相关肝癌中的重要性，可能成为肝细胞癌的候选分子生物标志物和潜在的治疗靶点[8]。
3.4 NDRG4
研究表明NDRG4对各个肿瘤细胞作用有一定差异，且作用途径不同，作用不同，既可促癌也可抑癌。有些研究表明，在结肠癌中，NDRG4发挥作用是被看作抑癌基因，过表达的NDRG4将导致结肠癌细胞的增殖和侵袭能力受到抑制，且PI3K/AKT信号通路活性也可被抑制，所以癌细胞的生存与转移受到抑制。从文献中了解NDRG4也可作为判断结肠癌患者生存与预后的独立分子指标[15];在卵巢癌中，以RT-PCR的形式，在RNA水平上得出NDRG4于人正常卵巢组织中表达呈阳性，在上皮性卵巢癌组织中表达也呈阳性[16]。在同时也有相关研究表明，在恶性脑膜瘤中，脑膜瘤细胞能够通过控制NDRG4的表达让细胞的生存率减低和细胞周期停滞，从而使细胞的增殖能力减低，最终可能促进肿瘤的生成与发展[17]。 4 展望
目前此家族基因在肿瘤的研究领域中已经获得了广泛的关注和研究。研究结果认为，NDRG家族基因与肿瘤细胞的增殖分化密切相关：NDRG1基因可以调节肿瘤的细胞增殖周期和凋亡;NDRG2基因可以调控c-Myc、CD24等基因参与P53诱导的细胞凋亡过程，进而起着抑制癌细胞的增殖和转移的作用;NDRG3基因对乙型肝炎有重要作用，未来可能成为肝癌的分子生物标志物和潜在的治疗靶点;NDRG4基因可以抑制PI3K/AKT的信号通路活性，NDRG4过表达能够控制结肠癌细胞的生存和侵袭。在以后的研究中可能作为抑癌基因发挥作用。总之，NDRG家族基因的功能特别是在抑癌范围的研究已经得到普遍开展，并取得一些成績，但未来能否作为肿瘤诊断的指标及其与各类肿瘤之间的具体作用机制等问题仍需我们进一步深入探究。
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