2017年贵州省某综合型医院细菌耐药性监测及动态分析
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摘要：目的 分析2017年貴州省某综合型医院细菌耐药情况，并提出抗菌药物使用的合理性建议，以促进临床合理、安全的用药。方法 采用纸片扩散法（KB法）对7697株临床分离菌株作药敏实验，以2017年CLSI标准判断药敏试验结果，采用WHONET 5.6 软件，进行统计分析，结合我院细菌耐药结果对我院抗菌药物应用的合理性做出评价。结果 2017年我院共分离出病原菌7697株，其中革兰阴性菌4047株（52.58%），革兰阳性菌为2706株（35.16%）。MRSA的检出率为36.46%，未发现耐万古霉素的菌株;肠球菌属中，屎肠球菌和粪肠球菌均出现对万古霉素和替考拉宁耐药的菌株。肠杆菌科中大肠埃希菌对亚胺培南的耐药率为0.53%，肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率为15.94%;非发酵菌中铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药率为22.99%，鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药率为67.31%。结论 目前我院细菌耐药率不断攀升，长期进行细菌耐药监测有助于了解耐药情况，同时结合药物特点，为临床合理用药提供依据。
关键词：细菌耐药性监测;抗菌药物;合理用药
中图分类号：R978.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.045
文章编号：1006-1959（2019）10-0136-05
Abstract：Objective To analyze the bacterial resistance of a comprehensive hospital in Guizhou Province in 2017， and to propose rationality recommendations for the use of antibiotics to promote rational and safe clinical use. Methods A paper-diffusion method （KB method） was used to test the drug-sensing strains of 7697 clinical isolates. The results of drug susceptibility test were judged by 2017 CLSI standard. The results were analyzed by WHONET 5.6 software， combined with the bacterial resistance results of our hospital. The rationality of the application of antibacterial drugs in the hospital was evaluated. Results In 2017， 7697 strains of pathogens were isolated from our hospital， including 4047 （52.58%） Gram-negative bacteria and 2706 （35.16%） Gram-positive bacteria. The detection rate of MRSA was 36.46%， and no vancomycin-resistant strain was found. In Enterococcus， Enterococcus faecium and Enterococcus faecalis showed strains resistant to vancomycin and teicoplanin. The resistance rate of Escherichia coli to imipenem in Enterobacteriaceae was 0.53%， and the resistance rate of Klebsiella pneumoniae to imipenem was 15.94%; Pseudomonas aeruginosa in non-fermentative bacteria The resistance rate of imipenem was 22.99%， and the resistance rate of Acinetobacter baumannii to imipenem was 67.31%. Conclusion At present， the bacterial resistance rate in our hospital is constantly rising. Long-term monitoring of bacterial resistance can help to understand the drug resistance， and at the same time， combined with the characteristics of the drug， provide a basis for clinical rational drug use.
Key words：Bacterial resistance monitoring;Antibacterial drugs;Rational use of drugs 随着抗菌药物的广泛使用，细菌耐药日益严重，以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococci aureus，MRSA）、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（carbapenem resistant Enterobacteriaceae，CRE）、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（carbapenem resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）等为代表的多重耐药菌日益增多，细菌耐药已成为全球范围的重大公共健康问题[1-3]。为减缓我院耐药菌株的产生，促进合理使用抗菌药物，回顾性分析我院2017年度细菌耐药性监测结果，并对主要细菌培养结果及抗菌药物的选用进行分析，为临床用药提供依据。
1材料与方法
1.1细菌来源 收集2017年1月1日～12月31日从贵州省人民医院门急诊和住院患者的合格血液、痰液、清洁中段尿、创面分泌物、静脉穿刺管等不同类型标本中分离到的菌株，剔除同一患者同一部位中分离的重复菌株，按照统一方法进行药物敏感性试验。
1.2药敏试验与质控菌株 采用纸片扩散法（KB法）、仪器MIC法进行药敏试验，以大肠埃希菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌ATCC25923、铜绿假单胞菌ATCC27853、肺炎链球菌ATCC49619、流感嗜血菌ATCC47247为质控菌。
1.3结果判断与统计分析 抗菌药物敏感性判定参考CLSI 2017版折点[4]。数据统计分析采用WHONE 5.6软件。
2结果
2.1标本分布 2017全年共收集7697株细菌，其中59.32%分离自下呼吸道标本，13.47%分离自尿液标本，12.48%分离自伤口脓液，7.46%分离自血液，2.85%分离自胸腹水标本，2.65%分离自各类分泌物标本，0.28%分离自脑脊液标本，其他标本为1.50%。
2.2细菌分布 2017年度我院通过杏林院感监测网络，监测统计2017年我院细菌耐药性监测结果显示，常见细菌共分离7697株（去除重复菌株），革兰阴性菌4047株（52.58%），革兰阳性菌为2706株（35.16%）。主要菌株分布见表1。
2.3主要革兰阴性菌的耐药情况 主要革兰阴性菌的耐药情况分布见表2。
2.3.1肠杆菌科细菌 根据我院2017全年细菌耐药监测报告，大肠埃希菌对氨苄西林、头孢噻肟、环丙沙星、氨曲南、阿米卡星、亚胺培南的耐药率分别是91.63%、65.43%、60.27%、43.14%、1.59%、0.53%。肺炎克雷伯菌对头孢他啶、头孢噻肟、环丙沙星、阿米卡星、亚胺培南的耐药率分别为43.70%、59.17%、29.93%、11.15%、15.94%。
2.3.2 非发酵革兰阴性杆菌 从药敏结果来看，我院鲍曼不动杆菌对头孢他啶、头孢吡肟、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、米诺环素的耐药率分别为71.86%、72.65%，69.45%、72.02%、67.31%、68.17%、1.35%。铜绿假单胞菌对头孢他啶、左氧氟沙星、亚胺培南、美罗培南耐药率分别为19.59%、20.91%、22.99%、13.29%。
2.3.3 流感嗜血杆菌 2017年度我院流感嗜血杆菌对氨苄西林、头孢噻肟、左氧氟沙星的耐药率分别为65.70%、7.71%、1.56%。
2.4主要革兰阳性菌的耐药情况 主要革兰阳性菌的耐药分布见表3。
2.4.1葡萄球菌属 结合长期以来我院细菌耐药性监测结果，我院检出的金黄色葡萄球菌对青霉素、红霉素、克林霉素、复方磺胺甲恶唑、替考拉宁、利奈唑胺的耐药率分别为99.30%、59.00%、52.56%、17.06%、3.57%、0.69%。未发现对万古霉素耐药的菌株。
2.4.2 肺炎链球菌 肺炎链球菌对青霉素耐药率为4.08%，对红霉素耐药率为98.74%，对环丙沙星的耐药率为0.76%。未发现糖肽类耐药的肺炎链球菌。
2.4.3 肠球菌属 2017年度我院肠球菌中，分别有1.12%和3.37%的屎肠球菌对万古霉素和利奈唑胺耐药，有1.58%、4.79%的粪肠球菌分别对这2种抗菌药物耐药。除利奈唑胺、万古霉素以外，屎肠球菌其余抗生素耐药率均高于粪肠球菌。
2.5多重耐药菌的分布情况 多重耐药菌的分布情况见表4。2017年度临床标本多重耐药菌目标性监测绝对分离株为996株（包括HAI-CAI-定植菌），其中，多重耐药菌中 CRAB的检出率最高（60.71%）;VRE 检出率最低（1.40%）。
3讨论
3.1主要革兰阴性菌的耐药分析 肠杆菌科细菌在自然界中分布广范，大多在人体肠道内定植，若长期使用广谱抗菌药物或机体免疫力降低都会导致菌群失调而引发感染[5]。肠杆菌科细菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等，是引起医院感染最常见的病原菌[6]。根據我院2017年细菌耐药监测报告显示，大肠埃希菌对常用的青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类的耐药率都较高，多数接近或超过60%，仅对碳青霉烯类、含酶抑制剂的复方制剂以及阿米卡星敏感性较高，推断产ESBLs（超广谱β-内酰胺酶）酶菌株的比例很高，临床治疗该菌感染时需要特别谨慎，在治疗时，应减少第三代头孢菌素和单环β-内酰胺类抗生素的应用，可以显著降低产ESBLs菌株的出现。最有效的治疗方案是选择碳青霉烯类或者含β-内酰胺酶抑制剂的抗菌药。我院报告显示，该菌对哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸的耐药率低于头孢哌酮舒巴坦的耐药率，提示临床对于大肠埃希菌，应慎重选择头孢哌酮舒巴坦。肺炎克雷伯菌的耐药情况与大肠埃希菌基本相似，但对碳青霉烯类的耐药水平较大肠埃希菌高，根据2016年全国细菌耐药监测数据报告提示，碳青酶烯耐药的肺炎克雷伯菌近年呈现明显上升趋势。 我院2017年数据提示，肺炎克雷伯菌对碳青酶烯的耐药率均>10%，需要考虑为产KPC酶（碳青霉烯酶）或金属酶引起，需注意碳青霉烯类药物的临床使用指征和疗程，同时进一步加强手卫生和床旁隔离，阻止耐药菌株院内传播。该菌对阿米卡星耐药率为11.15%，因此，阿米卡星亦可作为耐药菌协同治疗的选择药物。对于产ESBLs或混合产AmpC酶（头孢菌素酶）的肠杆菌科细菌严重感染，可以首选碳青霉烯类药物或联合治疗方案，使用时需要注意抗菌药物的PK-PD特征，并结合临床制定合适的给药方案，特别是及时评估感染控制情况，避免临床长期使用。
本年度CRE监测绝对分离株为142株（去除重复菌株），占多重耐药菌检出率4.08%。随着CRE菌株分离的增多，耐碳青霉烯类肠杆菌感染的治疗已成为全球非常棘手的难题[8]。CRE其耐药性与产碳青霉烯酶、整合子、外膜蛋白等相互关联且存在不同程度的协同作用[9]。针对碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌，若考虑为致病菌株，目前可供治疗的药物选择有替加环素、多粘菌素，其中替加环素联合治疗方案，可以增加抗菌协同效应，进一步减少耐药菌株筛选的压力和风险，文献报道联合碳青霉烯类治疗组的病死率最低[10]。
非发酵菌对很多种抗菌药物天然耐药，并且容易在治疗过程中产生获得性耐药，所以临床常考虑联合治疗。从药敏结果来看，我院鲍曼不动杆菌对包括碳青霉烯类在内的的大多数监测药物耐药率超过60.00%，对米诺环素、头孢哌酮/舒巴坦仍有较好的抗菌活性[11]，为临床治疗提供了一定的选择空间。特别值得一提的是，鲍曼不动杆菌广泛分布于医院环境，易于在住院患者皮肤、结膜、 口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等部位定植或污染标本产生假阳性结果，治疗中应注意分析鉴别，大量广谱抗生素的应用以及插管等有创操作的应用会大大增加感染风险，应尽早去除可能的感染危险因素，同时，还需积极阻断传播途径，例如强化手卫生、实施接触隔离等措施，做好感控工作。若出现致病的鲍曼不动杆菌，可根据体外药敏结果单独选用头孢哌酮舒巴坦钠、碳青霉烯类，或者联合氨基糖苷类或喹诺酮类;若为MDR或XDR，必要时可考虑采取国外推荐的大剂量舒巴坦联合米诺环素、氨基糖苷类或碳青霉烯类进行治疗或新型的四环素类药物（如：替加环素）治疗。应治疗至临床症状消失5～7 d后方可停药，如为神经系统感染、心内膜炎等则需要更长疗程。
铜绿假单胞菌（PA）为条件致病菌，常在患者体内或者医院环境中定植，感染多继发于免疫功能低下的患者。本年度MDR-PA绝对分离株144株，其多重耐药菌检出率为29.21%，由于该菌存在多种耐药机制，耐药形势十分严峻。由MDR-PA引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难[12]，对于常见抗菌药物中3类或3类以上的药物会出现耐药。当在下呼吸道感染时第一次呼吸道标本中PA培养阳性时，应结合临床危险因素进行分析是否为感染致病菌，避免抗菌药物过度使用。目前针对MDR-PA下呼吸道感染IDSA推荐联合用药，包括抗PA的β内酰胺类+氨基糖苷类，或抗PA的β内酰胺类+抗PA喹诺酮类，或抗PA喹诺酮类+氨基糖苷类，亦可采用双β内酰胺类药物治疗。若考虑三联方案，可供选择的抗菌药物还有磷霉素、阿奇霉素，其中磷霉素抑制细胞壁早期合成的作用机制可有助于协同MDR-PA抗菌治疗;阿奇霉素本身并无抗铜绿假单胞菌的作用，但是能破坏MDR-PA的生物被膜，亦有助于协同抗菌治疗。而对碳青霉烯类耐药尤其是PDR-PA肺部感染，国外推荐在上述联合的基础上再加用多粘菌素。
流感嗜血杆菌为呼吸道感染常见致病菌，存在季节性因素，冬春季节高发。从药敏试验结果分析，该菌除对氨苄西林、磺胺、四环素耐药率较高以外，其余抗菌药物均有较满意的敏感性，临床在治疗时可以经验性选择二、三代头孢、广谱青霉素、喹诺酮类等药物，而高耐药率的氨苄西林和磺胺类药物应避免选择使用。需特别指出的是，流感嗜血杆菌为苛养菌，检出后临床意义较大，特别是对于儿童，由于痰培养标本基本来自气道吸引物，培养结果较成人更具有临床意义。因此药敏报告解读及细菌耐药情况对于指导抗菌药物选择和使用至关重要。当呼吸道标本培养出流感嗜血杆菌时，应将该菌区别于其他肠杆菌科的革兰阴性菌，以药敏报告和细菌耐药报告用药，可以首先考虑选择二代头孢菌素治疗，这也符合临床微生物治療指南的方案推荐。
3.2主要革兰阳性菌的耐药分析 金黄色葡萄球菌广泛存在于医院环境和人体的皮肤、肠道等处，当机体抵抗力低下时，其可从破损的皮肤和黏膜处侵入人体导致感染，是引起社区和医院获得性感染的常见病原菌[13，14]。本年度我院MRSA目标性监测绝对分离株为311株（去除重复菌株），占多重耐药菌检出率36.46%，在治疗上应该结合患者的临床症状综合判断是否为感染致病菌株，排除标本污染或定植可能后再根据药敏结果选择万古霉素、利奈唑胺等药物。目前对于MRSA，万古霉素的敏感性很好，是治疗MRSA最后一道防线[15]，临床治疗中需要加强对于万古霉素的保护，同时为保证患者治疗的安全、经济，当患者感染症状控制及实验室检查转阴后应积极降阶梯治疗或停药。
2017年统计的VRE（耐万古霉素的肠球菌）的检出数为8株，需引起临床高度关注。VRE可在肠道内定植，这种定植可不引起临床症状，但可持续存在相当长的时期。所以当检测结果为VRE阳性时，临床应根据患者临床症状排除定植或污染可能，切勿盲目地使用高级抗生素。如确诊为VRE感染，可根据药敏结果选用氨苄西林、磷霉素（仅用于泌尿道感染）、万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、氨基糖苷类（仅用于对高浓度庆大霉素敏感时）等药物或以上药物的合理联用。
4结论
多重耐药菌多发生在重症监护病房，由于重症监护病房集中了全院各科室的危重患者，多伴有严重的基础疾病，加之广谱抗菌药物和糖皮质激素等免疫抑制药物的广泛使用，以及各种侵入性操作的广泛开展，造成了ICU患者耐药菌感染发生率高。临床感染病原菌在长期的广谱抗生素暴露下，耐药菌株被逐渐筛选出来，使得重症监护病房成为多重耐药菌株在医疗机构中的主要生存环境 ，因此各重症监护病房是医院感染管理和控制的重点区域，应不断加强临床医疗人员手卫生，避免交叉感染，防止人为导致耐药菌的蔓延。 通过对我院2017年全年细菌耐药情况的统计分析，同时结合目前我国细菌耐药监测情况反馈，细菌耐药率正不断攀升，给临床诊疗带来了很棘手的难题。对此，在日常工作中，医师应严格掌握抗生素应用指征、尽早实施目标性治疗、正确解读临床微生物检查结果，临床药师也会定期对我院耐药情况进行分析后，结合药物PK/PD特点，给各个科室选择更佳合适的抗菌药物的建议，规范预防用药。同时应注意细菌耐药不代表重症感染，重症感染也并非都需要覆盖耐药菌，制定抗菌药物要权衡利弊、严谨慎重，保证抗菌药物的合理使用。
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收稿日期：2019-1-30;修回日期：2019-2-12
编辑/杨倩
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