糖尿病心肌病的发病机制和诊疗进展

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　　【摘 要】糖尿病心肌病是临床较常见的一种糖尿病并发症，主要是指因高血糖导致心肌代謝功能紊乱或心脏微血管损伤的病变，患者往往会出现心律失常、心衰、心源性休克甚至猝死，危及其生命健康。了解糖尿病心肌病的发病机制、诊断及治疗进展，有助于减少该病的发生或延缓其病情进展，对于改善患者的预后具有积极的意义。本文作者就此作简要综述。
　　【关键词】
　　糖尿病心肌病;发病机制;诊疗进展
　　Progress in pathogenesis， diagnosis and treatment of diabetic cardiomyopathy
　　Hu Ping
　　Department of Internal Medicine，Songzao Coal and Electricity Co.，LTD General Hospital，Chongqing 401445
　　[Abstract]Diabetic cardiomyopathy is a common complication of diabetes mellitus.It mainly refers to the pathological changes of cardiac metabolic dysfunction or cardiac microvascular injury caused by hyperglycemia.Patients often have arrhythmia， heart failure，cardiogenic shock or even sudden death.Understanding the pathogenesis，clinical manifestations and progress of diagnosis and treatment of diabetic cardiomyopathy is helpful to reduce the occurrence of diabetic cardiomyopathy，and has a positive significance for improving the prognosis of patients.This article makes a summary of this.
　　[Keywords]Diabetic cardiomyopathy;Pathogenesis;Diagnosis and treatment progress
　　糖尿病心肌病是独立于冠心病、高血压等心血管疾病的一种特异性心肌病，在临床上具有较高的发病率及病死率。本病可导致心肌细胞代谢紊乱、心脏微血管发生病变等，继而引起左心室肥大、收缩期和舒张期功能障碍，发生充血性心力衰竭。然而，当前临床研究中对于糖尿病心肌病的发生机制仍无明确的说法，同时也无特异性的诊治方法。本文作者通过查阅文献对糖尿病心肌病的发病机制以及其诊治进展作综述，以期为临床防治本病提供参考。
　　1 糖尿病心肌病发病机制
　　1.1 糖代谢紊乱
　　目前已有大量的研究证实[1]，高血糖既是糖尿病心肌病发生的始动因素。高血糖的具体作用机制有两个方面，1）能够促进活性氧过度释放，进而诱导心肌细胞凋亡;2）机体处于高血糖状态可促使晚期糖基化终末产物（AGE）与其受体相结合，激活核因子-κB炎性因子和p38丝裂原活化蛋白激酶，使多条炎症通路被激活，炎症因子大量释放出来，对血管产生持续性的炎症损伤。
　　1.2 脂肪代谢紊乱
　　糖尿病存有胰岛素抵抗或缺乏的病理特点，这就导致了患者的心肌细胞几乎均由脂肪酸的β氧化提供能量，而当脂肪酸过度氧化时就会导致甘油三酯、游离脂肪酸在心肌细胞中积聚，影响心脏灌注量，进而影响心脏的舒张、收缩功能。罗强[2]的研究报道，脂肪代谢紊乱能够直接或间接使糖尿病患者的心功能及其能量代谢发生改变，加速糖尿病心肌病的发生与发展。
　　1.3 肾素-血管紧张素系统（RAS）被激活
　　有学者认为[3]，糖尿病心肌病患者的心肌微血管内皮细胞发生凋亡、坏死与其RAS被激活有密切的相关性，其具体机制有可能是，RAS系统能够刺激机体产生大量的转化生长因子β1（TGF-β1），而TGF-β1又可降低蛋白水解酶的活性，促使细胞外基质大量合成，导致心肌硬化，心功能受到影响;与此同时，RAS系统还可降低心肌成纤维细胞MMP-9的活性，使心肌胶原降解减少，出现胶原过度积聚而发生心肌纤维化。此外，RAS系统还可通过激活血管紧张素Ⅱ受体活性让其直接作用于心肌成纤维细胞，导致心肌纤维化发生。
　　1.4 心肌细胞内Ca2+动态平衡出现异常
　　心肌细胞内Ca2+是引起心肌收缩的主要离子。但是，在糖尿病大鼠模型中发现其心肌肌浆网Ca2+-ATP酶基因转导异常，表现为肌浆网中的摄取钙水平降低，细胞膜上Na+-Ca2+交换相对减少，这就会使心肌细胞中的Ca2+内流增加，导致心肌收缩期缩短，舒张期延长。
　　2 糖尿病心肌病的诊断
　　目前临床诊断糖尿病心肌病主要是根据患者的糖尿病史、临床症状、体征以及实验室检测结果，在排除心脏瓣膜疾病、冠心病、高血压性心脏病等心脏疾病后，若患者有心律失常、心室舒张功能异常或心脏自主神经病变的，均可考虑诊断为糖尿病心肌病。
　　2.1 临床症状体征
　　糖尿病心肌病多发生于糖尿病病程≥5年的中重度患者，且其早期临床表现以舒张功能减退为主，具体症状为全身倦怠乏力，并伴有颈静脉怒张、胸痛、水肿、劳力性呼吸困难等心衰症状，心脏听诊可闻及第四心音。
　　2.2 心电图
　　在临床上，几乎所有心肌病患者的心电图检查结果存有不同程度的异常，可见其ST-T段变化，或是出现房颤、室早等。王翠霞等[4]对糖尿病心肌病患者和单纯糖尿病患者并发心律失常的几率作比较，结果发现，糖尿病心肌病的心律失常发生率较单纯糖尿病明显增高，认为可将心律失常作为糖尿病心肌病的早期表现，故临床可通过心电图检查作辅助诊断。 　　2.3 超声心动图
　　超声心动图能够观察到人体心室结构的变化以及其心室順应性的改变等，故该方法是临床早期诊断糖尿病心肌病的首选辅助手段。糖尿病心肌病的早期病变在超声心动图中可见其左心房变大，A峰≥E峰;但在中后期病变中，心肌组织回声增粗增强，左心室体积变大，室壁变厚，左心室的舒张、收缩功能均降低。然而，超声心动图虽然能够直观显示糖尿病心肌病不同病变阶段的心脏变化，但其不能够察看到心脏结构的亚临床改变，且极易受超声设备以及临床医师看图技能等因素影响，导致误诊或漏诊。
　　2.4 脉冲组织-多普勒成像
　　该方法是在传统的超声心动图的基础上发展而来，其能够测量二尖瓣的血流频谱以及运动频谱及早发现糖尿病心肌病患者舒张功能变化，故脉冲组织-多普勒成像可用于糖尿病心肌病亚临床阶段的早期诊断。
　　2.5 心脏磁共振
　　心脏磁共振通过对心肌组织成像来显示心室的重构情况，进而有助于判断糖尿病心肌病患者的心肌肥厚程度，并以此评估心脏的收缩、舒张功能。但是，心脏磁共振的检查费用较高，且对于携有起搏器、血管支架的患者禁用，故该法目前在临床中多为超声心动图的协助检查手段。
　　2.6 心内膜组织活检术
　　心内膜组织活检术是临床诊断糖尿病心肌病的金标准，可清晰检测到心肌细胞的肥大、坏死情况以及心肌纤维化等病理改变。然而，该方法不能够显示早期亚临床阶段心脏的舒张功能异常情况，且具有一定的创伤性，故临床一般不将其作为糖尿病心肌病早期诊断的首选方法。
　　2.7 其他
　　心肌工作指数能够明确反映心肌细胞中Ca2+的内外转运情况以及ATP利用率，有助于临床判断右心功能，为当前临床诊断糖尿病心肌病亚临床改变的方法之一。放射性核素检查在运动试验时能够检测到糖尿病心肌病患者的左室射血分数下降，有助于早期诊断糖尿病心肌病，但由于其检测费用高，当前只能将其作为超声心动图的辅助手段。
　　3 糖尿病心肌病的治疗进展
　　3.1 生活方式干预
　　蔡欢等[5]的研究发现合理的体育运动能够减少db/db小鼠心肌细胞的线粒体融合-分裂速度，有助于稳定线粒体跨膜电位，使线粒体生理功能得以改善，进而增加心输出量，改善心功能。因此，合理的生活习惯对于临床治疗糖尿病心肌病具有一定的协同作用。
　　3.2 药物治疗
　　3.2.1 口服降糖药 临床常用的降糖口服药有双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂等。江红等[6]的研究报道，二甲双胍能够通过调节糖脂能量代谢来增加一氧化氮（NO）的合成量，减少晚期糖基化终末产物的生成，继而改善线粒体的功能，减轻心肌纤维化。吡格列酮属于胰岛素增敏剂的一种，党涛等[7]的研究发现，吡格列酮能够通过抑制TGF-β1的表达水平，并调控基质金属蛋白酶-2及其组织抑制因子-2表达来改善心室重塑，可用于治疗糖尿病心肌病。
　　3.2.2 注射用胰高血糖素样肽1类似物（GLP-1） GLP-1通过激活GLP受体提高心肌对胰岛素的敏感性，进而改善外周组织对机体葡萄糖的摄取率，而且还可促进心肌的能量代谢，提高抗氧化能力，有助于抑制心肌细胞凋亡，达到治疗糖尿病心肌病的目的。
　　3.2.3 肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂 付兴根等[8]的研究发现，螺内酯为一种醛固酮拮抗剂，在糖尿病小鼠模型中能够通过提升谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶的抗氧化活性，抑制氧化应激反应，发挥改善心功能的作用。
　　3.2.4 β受体拮抗剂 邓国南[9]的研究表明，β受体拮抗剂美托洛尔即可降低心肌细胞对葡萄糖的摄取利用率，又可增加氧化应激反应因子SOD1、SOD2的表达水平，抑制氧化应激产物产生，可用于糖尿病心肌病的治疗。
　　3.2.5 Ca2+通道拮抗剂 该类药物能够直接作用于L型Ca通道，减少细胞内Ca2+浓度，进而改善糖尿病心肌病的患者的心肌损害。例如维拉帕米，其能够调节细胞内外Ca2+平衡，长期服用可有效改善心肌肥厚或心肌纤维化。
　　3.2.6 他汀类药物 他汀类药物能够降低血管内皮型一氧化氮合酶的表达水平，减少活性氧的合成，进而改善机体的内皮细胞功能以及心脏的舒张功能，有助于防止糖尿病心肌病。但是，长期临床实践发现，他汀类药物在减少心血管不良事件发生的同时，能够导致机体血糖水平升高，加重糖尿病病情，故临床在对糖尿病心肌病患者应用他汀类药物时，应注意监测患者的血糖变化。
　　4 小结与展望
　　糖尿病心肌病为糖尿病的主要并发症之一，患者的心脏微血管病变、心肌细胞能量代谢紊乱以及其神经内分泌变化等因素均可参与本病的发生发展过程中。然而，由于本病发病机制复杂多样，临床表现也不典型，目前临床对于本病的诊断仍使用排他性诊断，主要根据患者的病史、症状体征以及超声心动图等结果综合判断，其是否有敏感度、特异性均较高的指标诊断仍亟待解决。与此同时，在治疗方面也无特效的方法，但笔者相信随着对糖尿病心肌病的发病机制的不断深入研究，在未来有望在机制上为本病的治疗提供新的治疗靶点，进而为改善患者的预后提供新的研究方向。
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