结直肠神经内分泌癌的诊疗进展

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　　[摘要] 结直肠神经内分泌癌在临床上非常少见，是一种高度异质性肿瘤，起源于神经内分泌细胞，结直肠神经内分泌癌占结直肠癌总数不足0.6%～3.9%。近年来结直肠神经内分泌癌的发病率呈不断上升趋势，而关于结直肠神经内分泌癌的研究较少，其治疗方案尚未形成共识。目前结直肠神经内分泌癌的治疗方案的选择并不是基于结直肠神经内分泌癌有关的前瞻性研究，而是来源于参照结直肠癌及小细胞肺癌的治疗方式。该文结合有关结直肠神经内分泌癌近年来的诊断及治疗的研究进展进行综述。
　　[关键词] 结直肠神经内分泌癌;手术;化疗;靶向治疗
　　[中图分类号] R4          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）04（a）-0195-04
　　[Abstract] Colorectal neuroendocrine carcinoma is very rare in clinical practice. It is a highly heterogeneous tumor originating from neuroendocrine cells. The total colorectal cancer of colorectal cancer accounts for less than 0.6%-3.9% of total colorectal cancer. In recent years， the incidence of colorectal neuroendocrine carcinoma has been on the rise， and there are few studies on colorectal neuroendocrine cancer， and the treatment plan has not yet reached a consensus. The current treatment options for colorectal neuroendocrine carcinoma are not based on prospective studies of colorectal neuroendocrine carcinoma， but rather from the treatment of colorectal cancer and small cell lung cancer. This article reviews the recent advances in the diagnosis and treatment of colorectal neuroendocrine carcinoma in recent years.
　　[Key words] Colorectal neuroendocrine carcinoma; Surgery; Chemotherapy; Targeted therapy
　　神经内分泌癌是可以发生于全身任何部位的一种高度恶性的异质性肿瘤，好发于肺、胰腺以及胃肠道等器官，具有转移早、高侵袭性的恶性生物学行为以及分化差的生态学特征。结直肠神经内分泌癌在临床上非常少见，近年来随着人们对该病认识水平的提高和检查技术的发展及普及，该病的发病率呈逐年上升趋势，因其缺乏特异性的临床表现和特异性的影像学特征，确诊时病情常常处于进展期[1-2]。文献报道[3]近十年来，结直肠神经内分泌癌的患者并未从预防和治疗结直肠癌的研究中获得临床受益，早期结直肠神经内分泌癌的生存率仍低。目前结直肠神经内分泌癌的治疗方案尚未形成共识。
　　1  命名和分类
　　德国病理学家Siegfried Oberndorfer 在20世纪初提出类癌的概念，将其定义为胃肠道的一种类似于癌的良性肿瘤。后来随着人们对该类疾病认识的不断增加，发现类癌均具有不同程度的恶性行为，类癌可伴有复发、局部浸润以及转移等生物学行为，2000年世界卫生组织消化系统肿瘤分类避开了类癌这个术语，采用神经内分泌肿瘤来命名这类肿瘤，此次分类中根据神经内分泌肿瘤的组织学特征将消化系统的神经内分泌肿瘤分为三类：第一类为分化程度高且有可能为良性的神经内分泌瘤，第二类为分化程度高但良恶性程度不明的神经内分泌瘤，第三类为分化程度低、恶性程度高的神经内分泌癌[4]。2006年欧洲神经内分泌肿瘤协会根据神经内分泌肿瘤细胞的核分裂象数以及其Ki-67的阳性指数对神经内分泌肿瘤的恶性程度进行了分级（ G1、G2、G3）。神经内分泌肿瘤G1级，分类依据为神经内分泌肿瘤细胞核分裂象数<2/10高倍视野和（或）Ki67指数≤2%;神经内分泌肿瘤G2级，分类依据为神经内分泌肿瘤细胞核分裂象数2～20/10高倍视野和（或）Ki67指数3%～20%;神经内分泌肿瘤G3级，分类依据为核分裂象数>20/10高倍视野和（或）Ki67指数>20%，在分级中，当神经内分泌肿瘤根据核分裂象数的肿瘤分级和根据Ki67阳性指数的肿瘤分级不一致时，要以高级别的分级为准[5]。在此基础上，2010年世界衛生组织消化系统肿瘤在克服以往神经内分泌肿瘤分类系统的弊端的基础上，再次对神经内分泌肿瘤提出了分类，即为当前胃肠道神经内分泌肿瘤最新的分类系统，胃肠道神经内分泌肿瘤分为神经内分泌瘤 、神经内分泌癌以及混合性腺神经内分泌癌，G1和G2级为神经内分泌瘤，神经内分泌癌为G3级，混合性腺神经内分泌癌为肿瘤本身包含两种癌组织成分，为腺癌和神经内分泌癌，并且这两种癌组织成分在肿瘤内所占的比例均大于30%[6-7]。
　　2  流行病学
　　既往消化道神经内分泌肿瘤因为其极低的临床发病率而被人们认为是一种罕见病，随着对消化系统神经内分泌肿瘤的深入研究以及内镜、影像学、分子病理学等检查技术的发展和普及，近年来报道消化道神经内分泌肿瘤的发病率明显上升。根据来自美国SEER数据库的统计，神经内分泌肿瘤的每年发病率不断升高，从1973年的1.09/10万升至2004年的5.25/10万，胃肠道是神经内分泌瘤最为好发的部位，其中有色人种发病率较白种人高[3]。文献报道结直肠神经内分泌癌可发生于各个年龄段，一般发生于中老年，男性患病率高于女性[8]。 　　3  临床表现
　　结直肠神经内分泌癌多为非功能性，非功能性神经内分泌癌多无特异性临床表现，早期常常难以发现，常由于腹痛、大便习惯改变、便血、贫血等就诊而发现，功能性结直肠内分泌癌除于结直肠癌共有的临床表现外，还具有内分泌功能，可以合成、储存及分泌如嗜铬素、5-羟色胺等生物活性胺以及胺类激素的功能，临床上可引起面色潮红、腹泻等类癌综合征。
　　4  诊断
　　结直肠神经内分泌癌临床表现、影像学特征不具有特异性，需依靠组织病理学确诊。研究报道[8]结直肠神经内分泌癌确诊时常常处于进展期，其首次诊断时已经发生远处转移的达61.5%，肝脏是常见转移部位。目前结直肠神经内分泌癌的临床诊断需依靠以下四种方法。①肛指检查：对于直肠中低位的肿瘤可通过肛指检查来确定肿瘤的部位、大小、质地、活动度及肿瘤与邻近组织器官之前的关系。②纤维结肠镜检查：结肠镜检查在结直肠肿瘤的诊断中有着非常重要的作用，通过结肠镜检查不但可以明确肿瘤在结直肠中的部位、大小、形状、肠道的梗阻程度，还可以在结肠镜下取活体组织行组织病理学检查而得以明确诊断。③影像学检查：包括经腹部超声、经直肠超声、CT、MRI。增强CT和MRI可发现局部淋巴结转移和远处转移情况，经直肠超声能清晰显示直肠壁各层次结构，对于直肠中下段肿瘤T分期上准确性较高，研究报道经直肠超声对直肠肿瘤T分期的准确率为81.94%[9]，但是经直肠超声的检查结果容易受超声医师的主观意识影响，而且其结果对检查者的水平、检查经验以及患者的肠道准备要求高。与经直肠超声相比，盆腔高分辨率增强MRI对软组织的对比度更高，对直肠中下段肿瘤与周围组织之间的关系评价更有优势，特别是对环周切缘的评定具体潜在优势[10]。环周切缘是目前公认的术后局部复发的独立危险因素[11-12]。研究报道[13]盆腔高分辨率MRI评估中低位直肠癌环周切缘的灵敏度为78%，特异度为93%。EMVI（壁外血管侵犯）已被认为中低位直肠癌发生远处转移的一个独立预后因素，EMVI阳性是一个差的预后因素，对于直肠中下段的神经内分泌癌患者建议行盆腔高分辨率增强MRI检查。肝脏是结直肠神经内分泌癌常见转移部位，临床诊断肝转移的影像学检查有经腹部B超、CT和MRI。B超对肿块的定性以及其与周围组织关系的诊断不佳;CT对较大病灶有较高的诊断率，对于临床分期意义较大，但对<2 cm的转移灶仅能勉强看到。普美显增强MRI是目前临床上使用越来越广泛的检查方法，文献报道其对直径小于20 mm的病灶较CT更高的敏感性和特异性[14]。因此，对疑有肝转移的患者，建议行上腹部普美显增强MRI检查明确病灶的数目、大小、性质以及对血管有无侵犯，帮助明确肿瘤的分期、能否行手术治疗及手术方法的选择。④血清嗜铬素A（CgA）检查，CgA对结直肠神经内分泌癌的诊断有极其重要的意义，文献报道目前神经内分泌肿瘤细胞最敏感、特异性最强的血清学标志物是血清嗜铬素A，血清嗜铬素A在神经内分泌肿瘤患者中的水平与正常人群相比显著升高，而且以46.2 ng/mL为界，血清CgA高于46.2 ng/mL的患者比血清CgA低于46.2 ng/mL的患者预后差[15]。鉴于结直肠神经内分泌癌高度恶性、高侵袭性、转移早的生物学特点，建议血清CgA纳为常规的肿瘤标志物进行检测。
　　5  治疗
　　结直肠内分泌癌是一种罕见的具有高侵袭性并且预后不良的恶性肿瘤。目前结直肠神经内分泌癌的治疗方法有以下几种。
　　①手术治疗 根据2016年NCCN指南结直肠神经内分泌癌最有效的治疗手段为根治性手术切除[16]，手术原则基本遵循结直肠腺癌的治疗原则。
　　②化疗 由于大多数结直肠神经内分泌癌在组织学上与小细胞肺癌相似，大多数肺外的神经内分泌癌通常遵循与小细胞肺癌相似的化疗方案，对于结直肠神经内分泌癌，目前以铂类为基础联合依托泊苷或拓扑替康为一线化疗方案[17]。据报道[18]EP方案（铂类联合依托泊苷）对高分化神经内分泌癌化疗效果有限，而对低分化神经内分泌癌化疗效果较好。然而对于已行根治性手术切除术后的结直肠神经内分癌患者的辅助化疗，目前尚无文献报道对其进行大规模的回顾性研究，亦无前瞻性研究。文献报道[19]对于原发直肠神经内分泌癌瘤体较大、位置低而致手术难度大的患者，采取术前新辅助化疗可使病灶体积缩小而降低手术难度，并为手术治疗时保肛提供有利条件。研究证明辅助化疗不能延长I至Ⅲ期的结直肠神经内分泌癌患者的生存期，而对于Ⅳ期患者可延长其生存期[20]。
　　③靶向治疗 由于结直肠神经内分泌癌患缺乏特异性的临床表现，临床确诊时多已发生远处转移，中晚期结直肠神经内分泌癌患者现在仍无更多可选择的治疗方案，靶向治疗在在这部分患者中得以广泛应用，包括抗血管生成药物（ 舒尼替尼） 和雷帕霉素哺乳动物靶点抑制剂（依维莫司）。舒尼替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以作用于血管内皮生长因子受体-3和血小板源性生长因子受体，阻断生长因子作用，干扰新生血管形成。依维莫司通过作用于PI3K/Akt/mTOR信号通路从而阻止神经内分泌肿瘤细胞的分裂周期。一项在治疗胃肠神经内分泌瘤的前瞻性对比研究中，证实依维莫司组的中位无进展生存期比安慰剂组显著延长，并可降低疾病的复发率以及患者的死亡率[21]。索凡替尼是以血管胞内皮生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体为靶点的选择性酪氨酸激酶抑制劑，在前期的临床试验中索凡替尼对结直肠神经内分泌肿瘤显示出确切的治疗效果，希望对索凡替尼的进一步研究可为结直肠神经内分泌癌的治疗提供新的方向。
　　6  结语
　　结直肠神经内分泌癌临床发病率低，目前国内外对其诊断及治疗尚缺乏全面系统的研究，结直肠神经内分泌癌无特异性临床表现，结肠镜检查是其主要检出方式，确诊需要依靠病理学检查，其特异性最强的血清学标志物为血清嗜铬素A，影像学检查对结直肠神经内分泌癌的分期起着重要作用。手术仍为结直肠神经内分泌癌的唯一根治方式。尚缺乏大量数据证明术前新辅助化疗对结直肠神经内分泌癌的有效率，亦无系统研究证明对于已接受根治性切除术后的结直肠神经内分泌癌患者术后辅助化疗的必要性，对于晚期结直肠神经内分泌癌的患者辅助化疗可延长其生存期。靶向治疗于晚期结直肠神经内分泌癌患者中广泛应用，但在结直肠神经内分泌癌患者在尚缺乏大量数据的临床研究。截至目前，国内外对于结直肠神经内分泌癌尚未形成统一的治疗共识，但相信在不久的将来，随着大量临床病例的积累和人们对结直肠神经内分泌癌的分子病理学水平的深入性研究，其诊疗可以取得飞跃式的发展。 　　[参考文献]
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　　（收稿日期：2019-01-29）
　　[作者简介] 袁华燕（1991-），女，河南南阳人，硕士在读，医师，研究方向：结直肠肿瘤方向。
　　[通讯作者] 程勇（1967-），男，安徽阜阳人，博士，主任医师，研究方向：结直肠肿瘤方向，E-mail：chengyongcq@aliyun.com。
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