血糖及糖化血红蛋白的检测及干扰研究进展

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　　摘要：2010年美国糖尿病协会将糖化血红蛋白（HbA1c）检测作为筛选和诊断糖尿病指标，其参考界值为HbA1c≥6.5%。至此，HbA1c同血糖一样正式成为糖尿病诊断检测指标。血糖及HbA1c作为杰出的糖尿病诊疗指标，其检验方法灵活多变且较易受外界多种因素影响，干扰检测结果的准确性。随着检验技术的进步，临床与糖尿病诊疗相关的生物传感器的应用逐渐广泛，本文将针对二者常见检测方法的干扰因素做一综述。
　　关键词：糖尿病;血糖;糖化血红蛋白
　　中图分类号：R587.1                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.05.015
　　文章编号：1006-1959（2019）05-0043-05
　　Abstract：In 2010， the American Diabetes Association used glycosylated hemoglobin （HbA1c） as a screening and diagnostic diabetes indicator with a reference margin of HbA1c ≥ 6.5%. At this point， HbA1c has officially become a diagnostic indicator for diabetes， just like blood sugar. Blood glucose and HbA1c are excellent indicators for diagnosis and treatment of diabetes. The test methods are flexible and changeable， and are more susceptible to various external factors， which interferes with the accuracy of test results. With the advancement of testing technology， the application of biosensors related to clinical diagnosis and treatment of diabetes has become more and more extensive. This paper will review the interference factors of common detection methods.
　　Key words：Diabetes;Blood sugar;Glycated hemoglobin
　　糖尿病（diabete）是以高血糖为主要特征的內分泌代谢性疾病[1]，研究表明其发病率逐年升高，我国糖尿病发病率已从1980年的0.67%升至2013年的10.4%，至2017年我国20岁以上糖尿病患者已高达1.144亿，每年因糖尿病导致的死亡人数占总死亡人数的80%，占我国总疾病负担的70%[2，3]。国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）统计结果显示，预计2045年全球糖尿病患者可达6.29亿[4]。血糖HbA1c作为糖尿病诊疗的重要参考指标，有重要的临床意义。血糖可反映人血清中的糖含量，多数为血清中葡萄糖的含量。HbA1c作为人体血液中红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物，则可反映受试者近8～12周的血糖情况。而由于血糖具有较大波动性，HbA1c截值敏感性因种族、年龄以及不同卫生系统中选择的检测方法的不同而有所区别，导致不同国家对血糖和HbA1c的控制和治疗目标仍存在些许差异。自2011年WHO建议取HbA1c≥6.5%为糖尿病诊断的另一切点，为推动糖尿病的规范化诊治，美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）、中华医学会糖尿病学分会（Chinese Diabetes Society，CDS）基于糖尿病患病人群的循证证据，以及临床应用的适用性和实用价值，依据最新研究证据经过数次修订，更加明确了血糖及HbA1c在糖尿病诊断及治疗路径及治疗药物选取中的重要作用[5]。中国CDS指出，国内一些研究认为中国成人HbA1c诊断最佳切点应为6.2%～6.4%，其中以6.3%的依据最多[6]。在这种情况下，临床检验的准确性显得愈发重要，因此，了解临床血糖、HbA1c干扰的产生方式及其可能带来的不利影响，对协助临床诊疗、降低患者损伤显得尤为重要。
　　1检验方法
　　临床检测系统分为中心实验室（central laboratory，CL）和即时检测系统（point-of-care testing，POCT）。血糖的测定包含空腹血糖和随机血糖测定，依据临床需求的改变，可选取不同检测系统进行血糖监测。酶法是中心实验室主要的监测方法，该法的特异度和敏感度均较高，主要包括己糖激酶（hexokinase，HK）法、葡萄糖氧化酶（Glucose oxidase，GOD）法和葡萄糖脱氢酶（Glucose dehydrogenase，GDH）法。POCT多使用电化学方法测定血葡萄糖含量，目前临床使用的血糖仪的检测技术均采用生物酶法，主要有GOD和GDH两种，而GDH 还需联用不同辅酶，分别为吡咯喹啉醌葡萄糖脱氢酶（Pyrroquinolinquinone glucose dehydrogenase，PQQ-GDH）、黄素腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脱氢酶（flavin adenine dinucleotideglucose dehydrogenase，FAD-GDH）及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脱氢酶（Nicotinamide adenine dinucleotide glucose dehydrogenase，NAD-GDH）三种。但其各有缺陷，临床使用需结合患者情况选用不同的血糖仪，如GDH血糖仪易受糖类物质干扰，而GOD 血糖仪对葡萄糖特异性较高，但易受氧分压的干扰[7]。 　　GHb是指由血红蛋白（Hb）和葡萄糖通过非酶作用形成的一种Hb产物，健康人Hb可分为HbA（成人Hb 97%）、HbA2（2.5%）和HbF（胎儿Hb 0.5%）三类。大多数HbA未被糖化（大约94%），大约6%的HbA中1条或2条β-链氨基酸末端与葡萄糖形成的稳定、不可逆的四聚体化合物（N-1-脱氧果糖基-Hb），可被归类为HbA1c[8]。临床实验室常用的HbA1c分析方法分为两大类：一类基于所带电荷不同，包括阳离子交换层析法、电泳法和高效液相色普法（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）等;另一类基于GHb基团结构不同，包括亲和层析法和免疫法等。其中HPLC法又可细分为离子交换-高效液相色谱法（Ion Exchange-High Performance Liquid Chromatography，IE-HPLC）和亲和层析-高效液相色谱（Affinity chromatography-High Performance Liquid Chromatography，AC-HPLC），前者被認为是HbA1c检测的国际标准化方法[9]。AC-HPLC系统工作原理是葡萄糖和血红蛋白稳定结合后都会产生顺位二醇官能团，后者能与硼酸盐特异性结合，进而分离测定HbA1c。IE-HPLC系统工作原理是利用HbA1c与其他Hb电荷的不同分离HbA1c。
　　2干扰血糖及HbA1c测定的因素
　　2.1干扰血糖测定的因素
　　2.1.1药物对血糖的干扰  在临床中，同一检验项目常存在不同的检验方法，不同检验方法之间的对比也有助于临床对检验错误及干扰的发现。血糖常用方法有HK法、氧化酶偶联比色（GOD-POD）法、氧化酶电极法（GOD-OR），其中GOD-OR法属于床边快速检测系统，方便快捷。张力等[10]、周竞[11]等研究表明，血必净可对己糖激酶法有负干扰，多巴胺、复方丹参、维生素C（VitC）对GOD-POD法存在负干扰而对GOD-OR法无干扰。但国外学者研究表明[12，13]，VitC在烧伤患者中大量使用可对GOD-OR法产生正干扰，影响血糖检测准确性，造成低血糖的发生。因此，掌握药物对不同检验方法产生的干扰，对于解决临床误诊误治及医疗纠纷有极大的帮助。
　　2.1.2其他  血糖本身易受多种因素影响发生变化，如检验前标本处理延时、血细胞比容改变等均可影响血糖测量[14]。研究发现[15]，血液标本离体后能否及时处理亦可影响血葡萄糖的浓度，血糖会以每小时7%的速率进行降解，即使加入氟化钠抑制葡萄糖酵解酶实现糖酵解抑制，也需要2 h才能开始起效，而分离提取后无溶血的血清，血糖可在25℃以下稳定保存8 h，当温度达4℃以下时，可保存72 h。血液粘度的增加可减缓血液中不同组分的扩散，可降低安培传感器中的电流[16]。溶血会使细胞内容物释放，导致Hb浓度增高，Hb在主波长340 nm处有明显的吸收峰，可对HK法测定Glu产生正干扰[17]。
　　此外，虽然实验室分析是评估血糖水平较为准确的检测方法，但由于成本和时间延迟，POCT的临床应用更为广泛。但由于所用酶的不同，技术方法或测试条的结构不同，常可产生不同干扰。FAD-GDH和NAD-GDH原理的血糖仪不能区分木糖与葡萄糖，PQQ-GDH原理的血糖仪不能区分麦芽糖、半乳糖等糖类物质与葡萄糖，以艾考糊精作为渗透剂进行腹膜透析的患者使用基于GDH-PQQ的方法可对血糖检测形成明显的正干扰，导致低血糖的漏诊，然而经突变改良的Mut.Q-GDH原理的血糖仪可不受麦芽糖、木糖等糖类物质干扰[18]。
　　2.2干扰HbA1c测定的因素
　　2.2.1药物对HbA1c的干扰  HbA1c的生成反应是不可逆反应，但其反应初期形成的L-A1c（labile-A1c）具有不稳定性，数小时后可与血糖浓度达到平衡，经Amadori重排形成早期稳定的糖化产物，并与血糖浓度成正比，可反映患者近8～12周的血糖控制情况[19]。由于其初期的不稳定性使其可受到一定影响，维生素C和维生素E可以抑制Hb的糖基化，从而使HbA1c结果偏低。另有研究表明[20]，长期服用阿司匹林超过1个月者，对毛细管电泳法检测HbA1c存在正干扰。
　　2.2.2 Hb变异体  Hb由四条珠蛋白链（两条α链和两条β链）组成的复合变构蛋白。HbF在出生时占较大优势，由两条α链和两条γ链组成。由于先天性球蛋白链合成失调而存在的HbA1c变体，称为“血红蛋白病”，部分可直接干扰HbA1c的检测，世界范围内最常见的Hb变异体依次为HbS、HbE、HbC和HbD，我国最常见的异常血红蛋白为HbG、HbD、HbQ、HbJ和HbE[21]。Hb变异体纯合子患者，红细胞功能形态多严重受损，使红细胞寿命明显缩短，如HbS纯合子导致镰状细胞性贫血，而Hb变异体杂合子的受试者通常是无症状的，并且红细胞存活率正常。所有这些Hb变异体在β链中都有单个氨基酸被取代，多项研究表明[22-25]，Hb变异体可对不同HbA1c的检测方法长生干扰，如：HbJ可对两种不同的HPLC法均产生负干扰;HbF对免疫比浊法、IE-HPLC法产生负干扰，同时亦可对毛细管电泳法产生正干扰;当使用AC-HPLC法检测HbA1c时，HbS对其产生正向干扰，HbE则产生负向干扰。因此，ADA不建议在血红蛋白变异体存在的情况下使用HbA1c作为糖尿病的诊断标准[26]。
　　Hb变异体均有一条蛋白链的末端残基氨基酸被其他氨基酸取代，进而影响Hb结构、电荷发生变化或形成化学修饰衍生物，从而干扰HbA1c白检测。Hb变异体Hb Raleigh β链末端的缬氨酸（Val）被丙氨酸（Ala）取代，形成大量乙酰化影响Hb糖化的形成干扰检测结果。约60%HbA的糖化发生在β链的氨基末端缬氨酸残基上，而HbF具有两条γ链，β链被γ链取代，其末端残基是甘氨酸糖化速率较慢，最终均导致硼酸酯亲和法测得的HbA1c值假性降低。HbJ在β链的密码子56处发生突变，导致甘氨酸（Gly）被天冬氨酸（Asp）取代，研究发现HbA1c浓度为6%和9%时均可对HbJ亲和层析液相色谱法产生负干扰，说明HbJ对亲和层析液相色谱法有临床显著的干扰[27]。总之，无论何种原因，多数Hb变异体均会干扰HbA1c检测方法，故同其他实验室检查一样，任何不符合临床情况的结果都应与临床结合，进一步调查做出合理的解释及诊断。 　　2.2.3其他  任何检验方法，影响红细胞寿命、Hb含量或影响Hb的糖基化的因素，都会使HbA1c的结果偏低或升高，对HbA1c的检测形成干扰。临床研究显示[28，29]，贫血患者HbA1c检测结果可受到影响，不同类型的贫血对HbA1c检测结果的影响不同，溶血性贫血可使HbA1c的测定结果假性降低，缺铁性贫血则会导致HbA1c测定结果的假性升高。HbA1c的形成与血糖浓度、血糖与Hb的接触时间有关，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（Glucose 6 phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏是人类常见的酶缺陷症，影响全球4亿人口，在我国南方发病率较高，是一种遗传性代谢缺陷。有报道指出[30]，G6PD缺乏的患者红细胞平均寿命仅为正常人的1/4，严重缩短了HbA1c的形成时间，对HbAlc结果造成严重偏差。异常γ-球蛋白血症或其他原因引起的血γ-球蛋白异常升高均可导致免疫比浊法检测HbA1c假性增高[31]。此外，高甘油三酯血症、高胆红素血症、Hb病和Hb的化学修饰衍生物都会干扰HbA1c的测定。另有研究表明[9]，尿毒症患者血液中含氨基甲酰血红蛋白，因其与HbA1c的等电点相似，可对依据电荷原理检测HbA1c的方法形成干扰，使IE-HPLC的HbA1c检测结果明显升高。
　　3血糖及HbA1c联合监测的临床应用
　　2010年美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）将HbA1c检测作为筛选和诊断糖尿病指标[32]，2011年世界卫生组织亦认可HbA1c测试为糖尿病诊断测试，至此，HbA1c同血糖一样正式成为糖尿病诊断工具，同时研究显示，HbA1c与患者长期生活质量具有显著相关性[33]。血糖检测可反映机体某一时刻的血糖水平，但其易受饮食、集体状态及应激反应的共同影响[34]，相较于血糖HbA1c亦可反映血液中葡萄糖的含量，且具有更加稳定的特性[35]。研究表明[36，37]，二者聯合运用可提高糖尿病的筛查率，预防糖尿病严重并发症的发生，为糖尿病的诊治提供更多依据。Taylor R[38]等证实，强化治疗后糖尿病患者的HbA1c水平明显下降的同时，并发症的发病风险也随之显著减少。2018年版ADA指南推荐治疗路径中，亦将HbA1c值作为参考指标联合血糖监测，指导临床用药选择。但是现有依据仍不能够彻底地以HbA1c或餐前FPG代表高血糖及其所有的有害作用，要更好的实现一天中代谢水平的长期控制（血糖、HbA1c），并将慢性糖尿病并发症的风险降至最低，血糖控制的监测和治疗效果的评估不能单纯限于空腹血糖与HbA1c，连续葡萄糖监测系统（Continuous glucose monitoring system，CGMS）的发展仍不可避免。
　　4 HbA1c的标准化
　　ADA与世界卫生组织于2010～2011年先后将HbA1c纳为糖尿病诊断的新标准，建议HbA1c≥6.5%即可诊断为糖尿病，但测量需通过严格的质量保证测试标准。虽然关于HbA1c的检测方法及临床运用不断进展，但因种族、年龄的差异以及不同地区卫生系统选择的检测方法的不同HbA1c截值存在一定区别，导致不同国家对血糖和HbA1c的控制和治疗目标的制定仍存在些许差异。由于国际标准化参考方法的缺乏，很少国家启动国家标准化计划设定参考方法。后随着国际临床化学和实验室医学联盟（IFCC）以高效液相色谱-电喷雾质谱（HPLC-ESI/MS）联用法为基础的参考方法的提出，美国糖化血红蛋白标准化计划组织（NGSP）、日本糖尿病协会/日本临床化学协会（JDS/JSCC）、瑞典相继建立了NGSP方法、JDS/JSCC方法、MonoS方法作为各自的国家标准法在临床实验室中的参考使用[39]，其方法学基础分别为HPLC Bio-Rex 70阳离子交换柱法、以JDS/JSCCCalibrator Lot 2为校准物的KO500 HPLC法、GE Healthcare Mono S 5/50 GL HPLC法。而因高效液相色谱-电喷雾质谱（HPLC-ESI/MS）联用法所需仪器设备价格昂贵、需要专业人士进行操作、分析测试过程耗时较长、不利于临床应用，存在一定局限性。由于种群区别及地区选用检测方法的差异，国际推荐的标准HbA1c≥6.5%，可能不一定适用于中国人群。中国关于HbA1c的研究起步较晚，尚无国家化的标准检测方法，检测质量与国际标准法存在较大差距，需进一步提高检验质量，进而促进与国际之间的交流与合作。
　　5历史进展及发展趋势
　　近年来随着检验技术的改进与提升，血糖监测价值被进一步肯定，葡萄糖生物传感器技术应用愈加广泛。其监控模式已由断点监测转换为连续监测，并努力向非侵入式葡萄糖监测方向发展。葡萄糖生物传感器的基本原理为通过生物识别软件识别待测物并将之转换为可测量信号（电化学、光学、温度计、压电和磁性等），系统地将信号处理转换成可读形式。葡萄糖生物传感器多是电化学类型，因其具有更好的灵敏度和重复性，且易维护性成本较低。
　　Schwartz KL等[40]的研究发现，POCT中糖化分析仪获得的结果仍有18%的假阴性可能，但其在临床运用的潜力不可忽视。HbA1c生物传感器的主要组成部分是设计用于直接检测HbA1c的生物传感器，可以分为安培计、电位滴定、压电生物传感器和生物芯片[41]。其中电化学生物传感器常以抗HbA1c抗体作为生物识别元件，故也被称为免疫传感器。为了不断提高HbA1c生物传感器的灵敏度和特异性，相继提出了夹心免疫测定法和利用仿生性质硼酸制作的基于阻抗测量HbA1c浓度的亲和生物传感器[42]。另外，以果糖基胺氧化酶（Fructose amine oxidase，FAO）为生物识别元件，识别HbA1c蛋白水解产物分解后产生的果糖基缬氨酸（FV），从而测定血糖的酶法也较多的运用于临床。同血糖生物传感器相同，生物识别元件的稳定性直接影响检测结果可靠性，应引起人们关注。但随着纳米技术的进步及临床应用，更精确、更有效、更一致的生物传感器不断形成。一项研究表明[43]，用金纳米颗粒嵌入氮掺杂石墨烯纳米片来放大电化学传感的检测技术其电极长期稳定性更高，EP7-A2文件指出的常见干扰物质，包括抗坏血酸、尿酸、TG、胆红素、葡萄糖等在内对反应的影响可忽略不计。 　　不一致的信息往往会导致不确定性，临床糖尿病患者HbA1c和血糖不匹配的个体并不罕见。面对这种差异可以考虑以下两方面因素：①少量的葡萄糖测量中没有捕获血糖波动变化;②葡萄糖或HbA1c的技术测量变异性，标准化的限制。面对这一现象，可以尝试通过国际统一的测定法获得数据进行汇总分析，以获取这些生理学问题的可靠答案。或者尝试提升检验技术，创立新的糖尿病临床监控系统。
　　综上所述，血糖和HbA1c的准确检验，在糖尿病的诊断、治疗和病情监测中均有十分重要的作用，尤其在标准化实施及检验技术的不断改进提升之后，更利于糖尿病的诊治及预后发展，改善世界范围的糖尿病护理、满足临床需求。
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　　收稿日期：2018-12-2;修回日期： 2018-12-20
　　编辑/杨倩
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