吸烟与类风湿关节炎的相关研究

来源:用户上传      作者:鲁邦华 李丽丽 向阳

　　 【摘 要】 类风湿关节炎目前发病原因尚未完全阐明，与环境、遗传、自身免疫紊乱等多种因素均相关。香烟烟雾中含有多种有害物质，众所周知，长期吸烟的成人更容易发生呼吸系统疾病、心脑血管疾病甚至癌症;除此之外，长期吸烟的患者更容易发生免疫紊乱，并与类风湿关节炎的发生、发展密切相关。
　　 【关键词】 关节炎，类风湿;吸烟;抗环瓜氨酸肽抗体;人类白细胞抗原-DR4类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因未明，以侵蚀性、对称性小关节炎为临床特征的累及全身各个系统的慢性全身性自身免疫性疾病。RA患病率在全世界范围内约为0.5%～1.0%，其中皮马印第安人（5.3%）和奇普瓦印第安人（6.8%）患病率较高，而中国大陆大约为0.2%～0.93%[1]。RA男女患病比例约为1∶4，以中年女性发病最为常见。RA常以双手关节炎为首发症状，也是其最主要的临床表现，关节炎可累及全身关节，晚期可致关节畸形，甚至累及机体重要脏器，威胁患者生命。
　　 我国是世界上最大的烟草生产国和消费国，据统计，中国成年男性吸烟率高达52.9%，每年因吸烟导致死亡的人数超过100万，因二手烟暴露导致死亡的人数超过10万;吸烟人群逾3亿，另有约
　　7.4亿不吸烟人群遭受二手烟的危害，其中以青少年和女性为主[2]。越来越多证据表明，大量的香烟烟雾吸入容易诱发RA起病，并且影响RA患者的疾病活动，干扰治疗效果，影响远期预后。
　　1 遗传学背景
　　 RA的发病机制尚不明确，目前观点认为是遗传易感因素、环境因素以及免疫紊乱三者综合作用的结果。众所周知，RA与携带共有表位（SE）的人类白细胞抗原-DR4（HLA-DR4）等位基因密切相关。共有表位学说是指由HLA-DR4某些等位基因编码的一段高度保守的五氨基酸序列，瓜氨酸化的自身肽可以与携带共有表位氨基酸基序的HLA-DR分子结合[3]，从而提呈给T细胞，进而导致细胞免疫激活以及RA的发生。最近有研究表明，携带两种DR4单倍型有利于通过隐性遗传模式增加疾病易感性，尤其是同时具有DRβ1*0401/DRβ1*0404或DRβ1*0401/DRβ1*0408[4]。
　　 荷兰的早期研究曾报道过吸烟与RA具有相关性，当时认为吸烟与饮酒都是RA的独立危险因素，与HLA-DR以及RA家族史均无关[5]。SILMAN等[6]进行了一项以150对双胞胎为对象的病例对照研究，发现即使双胞胎具有相同RA基因遗传风险，吸烟者比不吸烟者更容易发展为RA。除此之外，与不携带SE基因的非吸烟者相比，携带SE基因的吸烟人群RA发病风险增加21倍[7]。随着全球研究的跟进，发现不同种族RA患者存在不同的HLA-DRβ1亚型，其中与中国内地人群相关联的亚型主要为DRβ1*0405、DRβ1*0401、DRβ1*0404、DRβ1*0410[8]。
　　2 吸烟与RA相关指标的关系
　　2.1 吸烟与抗环瓜氨酸肽（抗CCP）抗体 抗CCP抗体是RA高度特异性指标，诊断早期RA具有重要意义，还是鉴别侵袭性与非侵袭性RA的灵敏指标。吸烟与抗CCP抗体的产生密切相关，香烟烟雾吸入会诱发抗CCP抗体的产生，且吸烟与抗CCP抗体均为RA患者间质性肺病发生的危险因素[9]。尤其存在感染基础时，瓜氨酸化的纤维蛋白原将增加与HLA-DRβ1 SE的结合亲和力，从而诱导HLA-DRβ1转基因小鼠发生关节炎[10]。当仅携带一种SE时，35%的抗CCP抗体阳性RA患者与吸烟有关;而在携带两个共有表位时，55%的抗CCP抗体阳性RA患者与吸烟有关[11]。血清阳性RA的这种吸烟与共有表位之间的基因-环境相互作用关系，在血清阳性的未分化关节炎中则不存在[12]。
　　2.2 吸烟与类风湿因子（RF） 目前大量研究表明，吸烟与抗CCP抗体的关系最为密切，但SE等位基因与吸烟的相互作用，不仅体现在抗CCP抗体阳性RA患者身上，对抗CCP抗体阴性，RF阳性患者同样有一定影响[13]。MATTEY等[14]发现，吸烟可以增加DRB1*0401阳性RA患者RF的产生，提示吸烟同样与RF的产生密切关联。
　　 除了与吸烟紧密相关的HLA-DRβ1 SE，有研究发现，缺乏谷胱甘肽硫转移酶M1（GSTM1）基因且有吸烟史患者的健康评定量表（HAQ）评分明显高于缺乏该基因但从未吸烟的患者[15]，并且与RF的产生密切相关，表明吸烟将增加缺乏GSTM1基因的RA易感性，并促进自身抗体RF的形成。
　　2.3 吸烟与肽酰基精氨酸脱亚氨酶（PAD4） PAD4是一种在基因表达中发挥重要作用的酶，主要通过翻译后修饰将精氨酸转化为瓜氨酸，参与调节细胞转录、细胞凋亡、细胞分化等各种过程，其调节异常将影响各种疾病的发生[16]。在RA中，PAD可催化瓜氨酸化诱导抗CCP抗体的产生。其亞型酶（PAD4）本身也作为特异性较高的自身抗原产生自身抗体（抗PAD4抗体），多方面参与RA的发生、发展，且与关节炎的严重程度密切相关[17]。PAD4抑制剂可以通过降低瓜氨酸蛋白质的水平，从而达到改善关节症状的目的，在过去几年中，PAD4已成为RA的潜在治疗靶点。尽管PAD4与RA发病密切相关，抗PAD4抗体的产生与RA患者吸烟量并没有关联[18]，或许是其他环境因素促进了PAD4自身免疫的发生。
　　2.4 吸烟与细胞因子 免疫紊乱也是RA发病的主要机制之一，当体内的自身抗原被MHC-Ⅱ型阳性的抗原递呈细胞呈递给活化的CD4+T淋巴细胞后，特异性免疫启动，活化的淋巴细胞与巨噬细胞释放大量的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、IL-11、IL-22等，大量的炎症因子在患者的滑膜、滑液和血清中显著增加，引起滑膜炎症。细胞因子之间还可以形成一种自身炎症反应环，进一步破坏关节软骨及骨，不断推进疾病的进展。 　　 GLOSSOP等[19]研究发现，有吸烟史的RA患者活化T淋巴细胞释放TNF-α的比例明显高于从未吸烟的患者，并且与吸烟持续时间和强度有关，即使在戒烟后这种影响依旧持续存在。另外WENG等[20]研究报道，CD4 +T细胞直接暴露于香烟烟雾提取物可以促进IL-22的产生。ADACHI等[21]研究也表示，香烟烟雾冷凝物可以通过刺激IL-1β基因启动子远端的核转录因子-κB（NF-κB）位点和NF-κB活化，诱导IL-1β mRNA表达，促进成纤维细胞促炎细胞因子IL-1的产生。进一步证明了香烟烟雾可以影响RA各种炎症因子的产生，通过测量血清中炎症因子的水平可以侧面反映香烟烟雾对RA的影响。
　　3 吸烟对RA治疗效果与预后的影响
　　 吸烟不仅影响RA的发病机制，也影响治疗效果。SAEVARSDOTTIR等[22]就1621例患者进行回顾性分析时发现，无论是采用甲氨蝶呤单药治疗的患者还是使用生物制剂的患者，吸烟者的病情缓解程度均低于非吸烟者，并且在治疗过程中吸烟者的疾病活动度（DAS28）也高于非吸烟者。
　　 既往有吸烟史的患者，在RA发病后戒烟对近期预后未见显著成效，并且突然戒烟还可能导致近期疾病活动度增加[23]。但是，发病后戒烟的RA患者也仅仅是一个限定患者人群，并不能作为提倡吸烟的依据。现在仍然建议所有RA患者积极戒烟和控制吸烟量，吸烟不仅影响RA患者的疾病活动度，也可以增加非RA患者的抗CCP抗体水平[24]，还可以造成血脂异常[25]、凝血与纤溶障碍[26]，进一步增加RA患者心血管事件的发病率和死亡率[27];并且对于早期RA患者来说，吸烟是其放射学进展的一个强大的独立危险
　　因素[28]。
　　4 小结与展望
　　 吸烟作为RA的危险因素之一，特别是联合遗传背景时可进一步增加RA的易感性，并且对于患者的疾病活动度、治疗效果、远期预后均有一定影响。虽然国外大量研究都证实吸烟与血清阳性RA易感性之间存在密切联系，但国内最近一项关于汉族RA患者与吸烟相关性的研究显示，吸烟与SE携带者之间相互作用对RA有一定影响趋势，但并没有统计学意义[29]。这是否因为目前人们普遍暴露于严重的空气污染中，从而弱化了吸烟对RA的危险度，今后需要更多的研究证据支持。
　　 除RA外，吸烟也是其他结缔组织病的危险因素，例如系统性红斑狼疮[30]、强直性脊柱炎[31]、系统性硬化症[32]等。吸烟是影响健康的不良生活方式，严重威胁人们的身体健康，就RA患者而言，早期对患者进行健康教育以及生活方式干预有助于提高患者的生活质量及远期预后。
　　5 参考文献
　　[1] SILMAN AJ，PEARSON JE.Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res，2002，4（Suppl 3）：S265-S272.
　　[2] 中華人民共和国卫生部.中国吸烟危害健康报
　　告[M].北京：人民卫生出版社，2012：19-20.
　　[3] TING YT，PETERSEN J，RAMARATHINAM SH，et al.
　　The interplay between citrullination and HLA-DRB1 polymorphism in shaping peptide binding hierarchies in rheumatoid arthritis[J].J Biol Chem，2018，293（9）：3236-3251.
　　[4] RIGBY AS，MACGREGOR AJ，THOMSON G.HLA haplotype sharing in rheumatoid arthritis sibships：risk estimates subdivided by proband genotype[J].Genetic Epidemiol，2015，15（4）：403-418.
　　[5] HAZES JM，DIJKMANS BA，VANDENBROUCKE JP，et al.Lifestyle and the risk of rheumatoid arthritis：cigarette smoking and alcohol consumption[J].Ann Rheum Dis，1990，49（12）：980-982.
　　[6] SILMAN AJ，NEWMAN J，MACGREGOR AJ.Cigarette smoking increases the risk of rheumatoid arthritis：Results from a nationwide study of disease-discordant twins[J].Arthritis Rheum，2014，39（5）：732-735.
　　[7] KLARESKOG L，STOLT P，LUNDBERG K，et al.A new model for an etiology of rheumatoid arthritis：smoking may trigger HLA-DR（shared epitope）-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination[J].Arthritis Rheum，2014，54（1）：38-46.
　　[8] 潘正论，张源潮.中国内地人群类风湿关节炎与HLA-DRB1共同表位基因关联性的Meta分析[J].中华风湿病学杂志，2004，8（11）：662-668.
　　[9] JOHNSON C.Recent advances in the pathogenesis，prediction，and management of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease[J].Curr Opin Rheumatol，2017，29（3）：254-259. 　　[10] SAKKAS LI，DIMITRIOS D，LIOSSIS SN，et al.The Infectious Basis of ACPA-Positive Rheumatoid Arthritis[J].
　　Front Microbiol，2017，8：1853.
　　[11] K?LLBERG H，DING B，PADYUKOV L，et al.Smoking is a major preventable risk factor for rheumatoid arthritis：estimations of risks after various exposures to cigarette smoke[J].Ann Rheum Dis，2011，70（3）：508-511.
　　[12] LINN-RASKER SP，VAN DER HELM-VAN MIL AH，VAN GAALEN FA，et al.Smoking is a risk factor for anti-CCP antibodies only in rheumatoid arthritis patients who carry HLA-DRB1 shared epitope alleles[J].Ann Rheum Dis，2006，65（3）：366-371.
　　[13] BANG SY，LEE KH，CHO SK，et al.Smoking increases rheumatoid arthritis susceptibility in individuals carrying the HLA-DRB1 shared epitope，regardless of rheumatoid factor or anti-cyclic citrullinated peptide antibody status[J].Arthritis Rheum，2010，62（2）：369-377.
　　[14] MATTEY DL，DAWES PT，CLARKE S，et al.Relationship among the HLA-DRB1 shared epitope，smoking，and rheumatoid factor production in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，2010，47（4）：403-407.
　　[15] MATTEY DL，HUTCHINSON D，DAWES PT，et al.
　　Smoking and disease severity in rheumatoid arthritis：association with polymorphism at the glutathione S-transferase M1 locus[J].Arthritis Rheum，2002，46（3）：640-646.
　　[16] KOUSHIK S，JOSHI N，NAGARAJU S，et al.PAD4：
　　pathophysiology，current therapeutics and future perspective in rheumatoid arthritis[J].Expert Opin Ther Targets，2017，21（4）：433-447.
　　[17]Darrah E，Kim A，Zhang X，et al.Proteolysis by Granzyme B Enhances Presentation of Autoantigenic Peptidylarginine Deiminase 4 Epitopes in Rheumatoid Arthritis[J].J Proteome Res，2017，16（1）：355-365.
　　[18] CAPPELLI LC，KONIG MF，GELBER AC，et al.Smoking is not linked to the development of anti-peptidylarginine deiminase 4 autoantibodies in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther，2018，20（1）：59.
　　[19] GLOSSOP JR，DAWES PT，MATTEY DL.Association between cigarette smoking and release of tumour necrosis factor alpha and its soluble receptors by peripheral blood mononuclear cells in patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatology（Oxford），2006，45（10）：1223-1229.
　　[20] WENG CH，GUPTA S，GERAGHTY P，et al.Cigarette smoke inhibits ROCK2 activation in T cells and modulates IL-22 production[J].Mol Immunol，2016，71（1）：115-122.
　　[21] ADACHI M，OKAMOTO S，CHUJYO S，et al.Cigarette smoke condensate extracts induce IL-1-beta production from rheumatoid arthritis patient-derived synoviocytes，but not osteoarthritis patient-derived synoviocytes，through aryl hydrocarbon receptor-dependent NF-kappa-B activation and novel NF-kappa-B sites[J].J Interferon Cytokine Res，2013，33（6）：297-307. 　　[22] SAEVARSDOTTIR S，WEDR?N S，SEDDIGHZADEH M，et al.Patients with early rheumatoid arthritis who smoke are less likely to respond to treatment with methotrexate and tumor necrosis factor inhibitors：observations from the Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis and the Swedish Rheumatology Register cohorts[J].Arthritis Rheum，2011，63（1）：26-36.
　　[23] ANDERSSON ML，BERGMAN S，S?DERLIN MK.The Effect of Stopping Smoking on Disease Activity in Rheumatoid Arthritis（RA）.Data from BARFOT，a Multicenter Study of Early RA[J].Open Rheumatology J，2012，6（6）：303-309.
　　[24] SIGARI N，MOGHIMI N，SHAHRAKI FS，et al.Anti-cyclic citrullinated peptide（CCP）antibody in patients with wood-smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease（COPD）without rheumatoid arthritis[J].Rheumatol Int，2015，35（1）：85-91.
　　[25] 陳欢雪，王晓非.吸烟对男性类风湿关节炎患者血脂水平和疾病活动度影响的病例对照研究[J].吉林大学学报（医学版），2017，43（2）：356-360.
　　[26] 武伟，张延，李文宁，等.吸烟对类风湿关节炎患者凝血与纤溶障碍的影响[J].风湿病与关节炎，2013，2（9）：11-14.
　　[27] CHOW CK，JOLLY S，RAO-MELACINI P，et al.Association of diet，exercise，and smoking modification with risk of early cardiovascular events after acute coronary syndromes[J].Circulation，2010，121（6）：750-758.
　　[28] SAEVARSDOTTIR S，REZAEI H，GEBOREK P，et al.
　　Current smoking status is a strong predictor of radiographic progression in early rheumatoid arthritis：results from the SWEFOT trial[J].Ann Rheum Dis，2015，74（8）：1509-1514.
　　[29] YIN J，HE D，JIANG L，et al.Influence of Cigarette Smoking on Rheumatoid Arthritis Risk in the Han Chinese Population[J].Front Med （Lausanne），2017，15（4）：76.
　　[30] SPEYER CB，COSTENBADER KH.Cigarette Smoking and the Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus[J].
　　Expert Rev Clin Immunol，2018，14（6）：481-487.
　　[31] ZHANG H，WAN W，LIU J，et al.Smoking quantity determines disease activity and function in Chinese patients with ankylosing spondylitis[J].Clin Rheumatol，2018，37（6）：1605-1616.
　　[32] ZHANG YJ，ZHANG L，HUANG XL，et al.Association between cigarette smoking and impaired clinical symptoms in systemic sclerosis：A review[J].Cell Immunol，2017，318（1）：1-7.
　　收稿日期：2019-04-09;修回日期：2019-05-11
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