28关节多普勒超声评分对类风湿关节炎的影响

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　　[摘要] 目的 探讨28关节多普勒超声评价不同改善病情抗风湿药（DMARDs）方案治疗类风湿关节炎（RA）临床效果的应用价值。 方法 选取2014年6月～2017年6月在贵州医科大学附属白云医院就诊，并符合2010美国风湿病协会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）分类标准的RA患者45例。采用随机数字表法将其分为甲氨蝶呤组（单纯应用甲氨蝶呤）、来氟米特组（来氟米特联合甲氨蝶呤）、益赛普组（肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白益赛普联合甲氨蝶呤），每组15例。分别于治疗前和治疗6个月对三组患者的28个关节行多普勒超声检查，观察指标包括关节积液、滑膜增生、滑膜内血流信号和骨侵蚀。同时记录类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-CCP）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、28关节疾病活动度（DAS28）及药物不良反应，评价不同DMARDs方案治疗RA的临床疗效和安全性。 结果 治疗前，三组患者组间关节积液、滑膜增生、滑膜内血流信号和骨侵蚀、DAS28及实验室检查基线资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；而治疗6个月，三组患者的关节积液、滑膜增生、滑膜内血流信号和骨侵蚀、DAS28及实验室检查（RF、CCP、CRP、ESR）较治疗前均有不同程度的降低，并且除骨侵蚀指标外，其余指标在三组患者间比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。益赛普组的超声评分、DAS28及实验室检查指标最低，明显低于来氟米特组和甲氨蝶呤组（P < 0.05），而来氟米特组低于甲氨蝶呤组（P < 0.05）。三组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 28关节多普勒超声可为评价不同DMARDs方案治療RA的临床效果提供可靠依据，并且益赛普的药物效果明显优于来氟米特联合甲氨蝶呤或单纯应用甲氨蝶呤，且无明显不良反应。
　　[关键词] 类风湿关节炎；超声检查；临床疗效； 抗风湿药
　　[中图分类号] R593.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）05（a）-0083-05
　　Effect of 28-joint Doppler ultrasound score on rheumatoid arthritis
　　XU Jun1 FU Xiaoya2 YANG Ling3 FENG Zhipeng1 TENG Shaohua1 XU Xiang1 MA Yan1 PENG Hongying1
　　1.Department of Nephrotic Rheumatism， the Affiliated Baiyun Hospital of Guizhou Medical University， Guizhou Province， Guiyang 550014， China； 2.Emergency Department， the First People′s Hospital of Guiyang， Guizhou Province， Guiyang 550002， China； 3.Department of Internal Medicine， Yunyan District People′s Hospital of Guiyang， Guizhou Province， Guiyang 550003， China
　　[Abstract] Objective To investigate the value of 28-joint Doppler ultrasound was used to evaluate the clinical efficacy of different diseases modifying antirhenmatic drugs（DMARDs） in the treatment of rheumatoid arthritis （RA）. Methods From June 2014 to June 2017， 45 RA patients who were admitted to Baiyun Hospital Affiliated to Guiyang Medical College and met the classification criteria of American rheumatic association/European anti-rheumatic association （ACR/EULAR） in 2010 were selected. According to the treatment regimen， the patients were divided into the Methotrexate group （Methotrexate alone）， the Leflunomide group （Leflunomide combined with Methotrexate）， and the Yisaipu group （tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein Yisaipu combined with Methotrexate）， with 15 cases in each group. Doppler ultrasonography was performed on 28 joints of the three groups before and 6 months after treatment， respectively， and the observation indexes included joint effusion， synovial hyperplasia， blood flow signal in the synovial membrane and bone erosion. At the same time， rheumatoid factor （RF）， anti-cyclic citrullinic peptide antibody （anti-CCP）， C-reactive protein （CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， 28 range of motion （DAS28） and adverse drug reactions were recorded to evaluate the clinical efficacy and safety of different DMARDs regimens in the treatment of RA. Results Before treatment， there was no significant difference in the baseline data of joint effusion， synovial hyperplasia， blood flow signal in the synovial membrane and bone erosion. DAS28 and laboratory examination between the three groups （P > 0.05）. After 6 months of treatment， joint effusion， synovial hyperplasia， blood flow signal in the synovial membrane and bone erosion. DAS28 and laboratory examinations （RF， CCP， CRP and ESR） of the three groups were all decreased to varying degrees compared with those before treatment， and the other indexes were compared among the three groups except bone erosion indexes， with statistically significant differences （P < 0.05）. The ultrasound score， DAS28 and laboratory examination indexes of Yisaipu group were the lowest， significantly lower than that of Leflunomide group and Methotrexate group （P < 0.05）， while Leflunomide group was also lower than that of Leflunomide group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions among the three groups （P > 0.05）. Conclusion 28 joint Doppler ultrasound can provide a reliable basis for the evaluation of the clinical efficacy of different DMARDs regimens in the treatment of RA， and the efficacy of Yisaip is significantly better than Leflunomide combined with Methotrexate or using Methotrexate alone， with no obvious adverse reactions. 　　[Key words] Rheumatoid arthritis； Ultrasonography； Clinical efficacy； Anti-rheumatic drug
　　类风湿关节炎（RA）是一种主要侵犯全身各关节、可造成永久性损伤的慢性自身免疫性疾病。改善病情抗风湿药（DMARDs）已经成为治疗RA的主要方法，的确缓解了病变关节的症状，但是RA常累及多个关节，如何简单、准确及高效地评价DMARDs方案的临床效果，目前尚无公认的标准方法。多普勒超声能清晰显示肌腱、韧带、软骨及较小的骨侵蚀，并对关节病变部位的血流信号敏感，大量研究[1-4]显示超声较临床化验指标灵敏度和特异度更高，又较X线及MRI等影像检查更安全、更廉价，已被广泛应用于RA早期诊断、病情进展的监测及预后的评估。本研究拟对应用不同DMARDs方案治疗的RA患者行28关节多普勒超声检查，同时结合RA的实验室指标及28关节疾病活动度（DAS28），探讨28关节多普勒超声评价不同DMARDs方案治疗RA临床效果的应用价值。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选择2014年6月～2017年6月在贵州医科大学附属白云医院（以下简称“我院”）肾病风湿科就诊的患者。纳入标准：①满足2010年美国风湿病协会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）分类标准[5]，即关节受累情况、血清学检查、急性期反应和病程评分相加≥6分（最高10分）；②年龄>18岁；③病程≤1年；④自愿参与本研究，并签署知情同意书。排除标准：①合并其他结缔组织病；②已应用DMARDs药物治疗；③不同意参与本研究或随访期间失访。本研究共纳入早期RA患者45例，均经过我院医学伦理委员会批准并签署书面知情同意书。
　　1.2 方法
　　1.2.1 RA患者分组与治疗 采用随机数字表法将45例患者随机分为三组，每组15例，甲氨蝶呤组单纯应用甲氨蝶呤（5 mg/支，山西普德药业有限公司，生产批号：02160405，15 mg/周）；来氟米特组应用甲氨蝶呤（10 mg/周）联合口服来氟米特（10 mg/片，美罗药业股份有限公司，生产批号：34160101，10 mg/d）；益赛普组应用甲氨蝶呤（10 mg/周）联合皮下注射重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（rhTNFR：Fc，商品名：益赛普，12.5 mg/支，三生国健药业股份有限公司，生产批号：201601005，25 mg，每周2次）。
　　1.2.2 超声检查及半定量评分 按照《肌肉骨关节超声检查规范》[6]，患者取卧位，由1名主治医师以上的超声科医师使用Philips iU 33型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率5～12 MHz，在DMARDs药物治疗前和治疗6个月后，对所有入组患者的28个关节行超声检查，包括双侧第1～5近端指间关节、第1～5掌指关节、腕关节、肘关节、肩关节和膝关节。参照Hartung等[7]、Szkudlarek等[8]阐述的超声半定量评分法（0～3分），对每个关节进行4项观察指标的半定量评分，①关节积液。0分：无积液；1分：少量积液；2分：中等量积液；3分：大量积液。②滑膜增生。0分：滑膜无增生，厚度<2 mm；1分：滑膜轻度增生，厚度2～5 mm；2分：滑膜中度增生，厚度5～9 mm；3分：滑膜高度增生，厚度>9 mm。③滑膜内血流信号。0分：滑膜内无血流信号；1分：滑膜内探及单一血流信号；2分：滑膜内可探及融合的血流信号，血流信号的区域面积小于滑膜区域的1/2；3分：滑膜内可探及融合的血流信号，血流信号的区域面积大于滑膜区域的1/2。④骨侵蚀。0分：骨表面规则；1分：骨表面不规则，无明显缺损形成；2分：骨表面可见缺损形成；3分：骨表面缺损融合成广泛的骨质破坏。将28个关节的4项指标评分相加即为28关节超声评分。
　　1.2.3 临床指标采集 DMARDs药物治疗前和治疗6个月后，抽取三组患者的静脉血，检测类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-CCP）、C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）。由2名主治医师以上的风湿科医师检查并记录肿胀关节数（SJC）、压痛关节数（TJC），疼痛视觉模拟量表（VAS），以ESR计算DAS28，公式如下：DAS28 = 0.56×SQRT（TJC28）+0.28×SQRT（SJC28）+0.70×Ln（ESR）+0.014×VAS，其中SQRT表示平方根，Ln表示对数。
　　1.3 统计学方法
　　应用SPSS 21.0 统计软件进行数据分析。计量资料采用Kolmogorov-Smimov检验法确定是否符合正态分布。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用单因素方差分析或独立样本t检验；计数资料以例数或率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验分析，以P < 0.05为差异有统计学意义，P < 0.01为差异有显著统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 三组RA患者的临床基线资料比较
　　本研究共納入RA患者45例，男15例，女30例；年龄31～85岁，平均（59.49±13.72）岁；病程12～30个月，平均（20.87±6.19）个月。三组女性占比、年龄及病程比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
　　2.2 三组RA患者治疗前和治疗6个月后的超声指标比较
　　治疗前，三组患者的超声指标和超声评分比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；治疗6个月后，三组患者的超声指标较治疗前均有不同程度的降低，其中关节积液、滑膜厚度和血流信号在三组患者间比较，差异有统计学意义（P < 0.05），而骨侵蚀差异无统计学意义（P > 0.05）。与治疗前比较，治疗6个月后甲氨蝶呤组仅有关节积液明显减少（P < 0.05）；来氟米特组关节积液和滑膜厚度明显减少（P < 0.05）；而益赛普组关节积液、滑膜厚度和血流信号均显著降低（P < 0.05）。进一步对28关节超声评分进行分析显示：益赛普组的超声评分最低，明显低于甲氨蝶呤组和来氟米特组（P < 0.05），而来氟米特组的超声评分亦低于甲氨蝶呤组（P < 0.05）。见表2。 　　2.3 治疗后临床指标分析
　　治疗6个月，三组患者的RA活动性指标（DAS28）和实验室检查指标（RF、CCP、CRP、ESR）较治疗前均有明显降低，且三组间比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。与甲氨蝶呤组比较，来氟米特组和益赛普组各项指标均有明显降低（P < 0.05），同时益赛普组DAS28、RF和CCP 3项指标较来氟米特组更低（P < 0.05）。见表3。
　　2.4 药物不良反应分析
　　甲氨蝶呤组出现轻微胃肠道反应1例、白细胞下降1例，不良反应发生率为13.33%；来氟米特组出现转氨酶（ALT）轻度升高2例，胃肠道反应1例，皮肤瘙痒及皮疹1例，不良反应发生率为26.67%；益赛普组出现轻微胃肠道反应1例，头晕1例，皮肤瘙痒及皮疹1例，不良反应发生率为20.00%。上述不良反应经治疗均好转。三组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。
　　3 讨论
　　RA是一种慢性进行性关节破坏的关节炎，致残率高，同时具有临床不易缓解以及缓解后容易复发等特点，因此2010年ACR/EULAR指南要求治疗方案的调整需要每1～6个月进行一次病情评价，以期尽快达到临床缓解或降低疾病活动度。目前，临床常用基于肿胀关节数、压痛关节数，疼痛视觉模拟量表及CRP或ESR综合计算出的DAS28作为RA疾病活动评估的方法，并将RA分为低度、中度或高度疾病活动性[9-10]。然而，CRP容易受感染因素影响，ESR特异性不高，同时DAS28计算复杂，因而临床应用DAS28评价RA病情程度较为受限。此外，多项研究[11-12]表明达到DAS28≤2.6缓解标准的RA患者中，仍有部分患者MRI和超声检查能检测到滑膜炎征象，而当抗类风湿药物减量时会出现复发。由此可见，如何简单、准确及高效评估RA患者的病情活动度对于DMARDs方案的调整具有重要的价值。
　　近年来，多普勒超声因操作方便、易于检查、无辐射以及直观显示病变关节内部滑膜组织或骨组织病变等优点，越来越多地被用于RA的早期诊断[3，13-15]。对于RA临床效果的超声评价，孙超等[16]对中重度活动期RA患者治疗前后行超声检查，发现治疗后超声指标滑膜增生、滑膜炎、腱鞘炎均减轻，滑膜增生、滑膜炎、腱鞘炎评分与DAS28、CRP呈正相关，而骨侵蚀与DAS28、CRP呈正相关，提示超声检测滑膜增生、滑膜炎、腱鞘炎可以反映疾病活动状态。郑洁等[17]亦发现改良的7关节半定量法超声对RA患者治疗前后的评估具有良好的实用价值。本研究也发现DMARDs治疗6个月后，三组患者超声指标、DAS28及实验室检查（RF、CCP、CRP、ESR）较治疗前均有不同程度的降低。
　　及时合理地应用DMARDs是改善RA预后的关键。目前，甲氨蝶呤和来氟米特是临床常用的DMARDs药物，已被广泛用于治疗RA。肿瘤坏死因子α在RA的发病及进展中起着关键作用，益赛普即是以此为靶点的肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白药物。既往临床研究显示，益赛普用于治疗中、重度RA具有良好的安全性和疗效，在前12周治疗期间，益赛普较甲氨蝶呤起效快、效果更明显[18-19]。与来氟米特联合甲氨蝶呤临床效果比较，吴春叶等[20]发现益赛普在治疗2、8及24周时 ACR缓解比例均显著升高，同时消化道症状发生率明显降低。本研究对3种DMARDs治疗方案的RA患者行28关节超声半定量评分，亦发现益赛普联合甲氨蝶呤治疗的超声评分、DAS28及实验室检查指标最低，明显低于来氟米特联合甲氨蝶呤和单纯应用甲氨蝶呤，而来氟米特联合甲氨蝶呤的临床效果优于单纯应用甲氨蝶呤。然而，超声指标中骨侵蚀在3种DMARDs药物之间未见明显差异，考虑DMARDs治疗时间尚短（6个月），骨侵蚀修复缓慢，因而未在超声下观察到明显改善。
　　对于不良反应监测，本研究发现三组患者都出现轻微胃肠道反应，表现为恶心、呕吐或上腹部疼痛。与单纯应用甲氨蝶呤比较，来氟米特组出现了肝功能损害，主要表现为转氨酶（ALT）升高，同时来氟米特组和益赛普组不良反应发生率均有所升高，但是三组患者不良反应发生率差异无统计学意义。然而，本研究亦存在不足之处：样本数量较小，随访时间短，尚需纳入更多患者和长期随访进一步分析。
　　综上所述，28关节多普勒超声可为评价不同DMARDs方案治疗RA的临床效果提供可靠依据，并且益赛普的药物疗效明显优于来氟米特联合甲氨蝶呤或单纯应用甲氨蝶呤，且无明显不良反应。
　　[参考文献]
　　[1] Rahmani M，Chegini H，Najafizadeh SR，et al. Detection of bone erosion in early rheumatoid arthritis：ultrasonography and conventional radiography versus non-contrast magnetic resonance imaging [J]. Clin Rheumatol，2010，29（8）：883-891.
　　[2] 朱文波，劉芸，方俊华，等.超声检查在风湿性炎关节炎诊断中的应用价值[J].海南医学，2015（4）：547-549.
　　[3] Xu H，Zhang Y，Zhang H，et al. Comparison of the clinical effectiveness of US grading scoring system vs MRI in the diagnosis of early rheumatoid arthritis（RA） [J]. J Orthop Surg Res，2017，12（1）：152.
　　[4] Inamo J，Kaneko Y，Sakata K，et al. Impact of subclinical synovitis in ankles and feet detected by ultrasonography in patients with rheumatoid arthritis [J]. Int J Rheum Dis，2018，Doi：10.1111/1756-185X.13399. 　　[5] Aletaha D，Neogi T，Silman AJ，et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria：an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative [J]. Arthritis Rheum，2010，62（9）：2569-2581.
　　[6] 刘吉斌，王金锐，柳曦.肌肉骨关节超声检查规范（草案）美国超声医学会（AIUM）美国放射学会（ACR）制订[J].中华医学超声杂志：电子版，2010，7（1）：141-152.
　　[7] Hartung W，Kellner H，Strunk J，et al. Development and evaluation of a novel ultrasound score for large joints in rheumatoid arthritis：one year of experience in daily clinical practice [J]. Arthritis Care Res，2012，64（5）：675-682.
　　[8] Szkudlarek M，Court-Payen M，Jacobsen S，et al. Interobserver agreement in ultrasonography of the finger and toe joints in rheumatoid arthritis [J]. Arthritis Rheum，2003， 48（4）：955-962.
　　[9] Anderson J，Caplan L，Yazdany J，et al. Rheumatoid arthritis disease activity measures：American College of Rheumatology recommendations for use in clinical practice [J]. Arthritis Care Res，2012，64（5）：640-647.
　　[10] Gaujoux-Viala C，Mouterde G，Baillet A，et al. Evaluating disease activity in rheumatoid arthritis：which composite index is best？ A systematic literature analysis of studies comparing the psychometric properties of the DAS，DAS28，SDAI and CDAI [J]. Joint Bone Spine，2012， 79（2）：149-155.
　　[11] Gul HL，Ferreira JF，Emery P. Remission in rheumatoid arthritis：is it all the same？ [J]. Expert Rev Clin Pharmacol，2015，8（5）：575-586.
　　[12] 张斌，张珠凤，顾娟芳，等.临床缓解类风湿关节炎患者的超声评估[J].中华风湿病学杂志，2016，20（9）：592-596.
　　[13] 周凌，陈凌，宋婧，等.关节超声评分在类风湿性关节炎评价中的应用价值研究[J].中华航海医学与高气压医学杂志，2016，23（2）：125-129.
　　[14] 许佳，高嵩，莫汉有，等.7个关节超声评分和超氧化物歧化酶在类风湿关节炎疾病活动度评估中的应用[J].中国组织工程研究，2018（24）：3773-3779.
　　[15] 许俊，冯志鹏，马燕，等.高频超声对类风湿关节炎早期诊断及与实验室指标的相关性研究[J].中国医药导报，2018，15（14）：93-96.
　　[16] 孙超，张悦，彭晨星，等.高频能量多普勒超声对中重度活动期类风湿关节炎的疗效评估[J].中华超声影像学杂志，2016，25（8）：719-722.
　　[17] 郑洁，张文静，邱少东，等.改良的7关节半定量超声对类风湿关节炎治疗前后的评价[J].中国超声医学杂志，2016，32（2）：170-172.
　　[18] 胡大伟，鲍春德，陈顺乐，等.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗类风湿关节炎双盲随机多中心对照临床研究[J].中华风湿病学杂志，2005，9（11）：664-668.
　　[19] Kondo M，Yamada H. Drug survival rates of biological disease-modifying antirheumatic drugs and Janus kinase-inhibitor therapy in 801 rheumatoid arthritis patients：a 14 year-retrospective study from a rheumatology clinic in Japan [J]. Modern rheumatology，2018：1-19.
　　[20] 吴春叶，李力.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗活动性类风湿性关节炎效果观察[J].华北國防医药，2010，22（3）：224-226.
　　（收稿日期：2018-10-07 本文编辑：封 华）
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