从筋骨的力学特性探讨膝关节软骨-软骨下骨稳态失衡的生物力学机制

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　　 【摘 要】 筋骨系统是维持膝关节稳定的核心因素，也是维持人体力学平衡的关键因素。各种因素引起膝部的筋骨失稳，可导致人体下肢生物力学承载模式发生改变，引起膝关节局部的应力失衡;异常的关节机械环境也可以启动细胞介导的过程，在生物力学与生物学的共同作用下，引起软骨退变与软骨下骨重塑异常，是膝骨关节炎的病理特征。因此，从筋骨的力学特性，以筋骨互用为切入点，梳理国内外文献，探讨膝关节软骨-软骨下骨稳态失衡的生物力学机制，旨在丰富中医筋骨理论的科学内涵。
　　 【关键词】 骨关节炎，膝;筋骨失衡;生物力学;软骨;软骨下骨
　　 膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是在生物力学因素和生物学因素的共同作用下，引起膝关节结构和功能损害的一种慢性、进展性骨关节疾病，以关节软骨退变和软骨下骨重建为主要特征，以疼痛、活动障碍为主要临床表现，属中医学“痿痹”范畴[1-3]。KOA病在筋骨，病位在肝肾。生理上，筋骨互约互用，处于骨正筋柔的状态;病理上，筋骨相互影响，应于肝肾。软骨与软骨下骨分别屬于“筋”与“骨”的范畴，从力学角度，软骨具有扩散、传递载荷，缓冲振动，减少关节面磨损等作
　　用[4];软骨下骨具有支撑、协同、营养软骨的作用[5]。软骨与软骨下骨协同作用，维系关节内稳态。因此，本文在中医整体观与平衡观的指导下，以筋骨互用为切入点，采用综合-分析-归纳的方法，从不同角度探讨膝关节软骨-软骨下骨稳态失衡的生物力学机制。
　　1 KOA软骨-软骨下骨稳态失衡的结构基础与力学机制
　　 筋骨是维系膝关节动静力稳定性的核心要素，肌肉、韧带、软骨、滑膜、关节囊，以及血管与神经等组织属中医学“筋”的范畴，而股骨髁、胫骨髁以及髌骨属中医学“骨”的范畴[6]。“膝者筋之府”，筋会于节，足三阴三阳经筋结聚于膝关节，且诸筋精气深会于外辅骨的膝周处。筋维络关节以立身，是维持正常下肢力线的关键组成部分，通过维系下肢髋-膝-踝链的平衡，在维持形态、步态、运动功能等方面发挥重要的作用。膝骨的杠杆作用对运动功能发挥重要作用，当骨解剖结构异常，出现骨性咬合改变，导致股骨髁与胫骨平台间的压应力发生偏移，继而出现软骨退变、软骨下骨囊变和骨赘等病理变化。生物力学是膝关节筋骨失衡的关键因素，软骨与软骨下骨分别属于“筋”与“骨”的范畴，两者之间是一个协调平衡的动态负重单元，通过吸收、分配与转移关节受到的力学负荷，以及相关代谢，维持关节的形态和内环境稳态。当软骨和软骨下骨构成的筋骨复合单元失和时，打破了相互之间的动静力平衡，不能约束、维持各自正常的活动范围，则表现为“骨错缝、筋出槽”等病理变化。
　　2 软骨生物力学特性与KOA的关系
　　2.1 软骨的生物力学特性 关节软骨是一种各向异性和不均匀的材料，具有深度依赖的机械性质。胶原蛋白和蛋白多糖取向的深度和浓度的变化，调控关节软骨的拉伸和动静态压缩刚度[7]。胶原蛋白网络的优化性使得软骨通过关节软骨层的厚度在平行于关节表面的拉伸应变中具有更大的均匀性。一定程度上由应力和应变引导着结构与功能成为以软骨细胞生物合成为导向的反馈回路的一部分，软骨细胞和细胞外基质之间复杂的相互作用保持结构完整性，并赋予该组织拉伸强度和弹性等生物力学特性，有助于其吸收和分配负载的能力。
　　2.2 生物力学介导软骨退变的病理基础 对不同应变率的软骨活力反应具有复杂性，在高应变率下表现为相对刚性和不可压缩性，仅表层活力下降;在较低的压缩应变率下，软骨细胞凋亡可能遍及整个软骨深度[8]。当关节软骨发生缺损时，会影响相关隔室内的压力和应变分布;当缺陷位于承重区域时，软骨基质在缺陷位置的硬度也改变了平均接触面积。与硬化相比，软骨软化引起的局部接触刚度的微小变化将更大地改变胫骨股骨关节内的机械环境[9]。这些局部机械性能的变化将影响接触力学，并可能最终通过改变受损、周围和相对组织的机械生物反应来影响关节内环境稳定，从而引发可能演变成KOA的退行性变化。孤立的软骨缺损不会引起明显的膝关节负荷分布变化，因此，所涉及的髁将承载生理负荷。但该生理负荷应分布在缺损周围的软骨上，这可能在从关节软骨缺损进展到更严重的KOA表型中起关键作用。
　　2.3 力学传导信号通路调控软骨内稳态的机制 软骨是覆盖关节的机械敏感组织，软骨细胞对机械刺激的转导导致生化代谢反应。在高应变机械转导中，压电离子通道Piezo1和Piezo2联合定向表达通过增强机械诱导的Ca2+信号和电流，从而可能影响软骨细胞骨架、能量稳态、凋亡平衡和炎症表型[10];过度的机械应力也可能通过TRPV4介导的Ca2+内流诱导软骨细胞凋亡，骨关节炎（osteoarthritis，OA）关节软骨中TRPV4上调[11]，提示Piezo1、Piezo2与TRPV4可能是OA潜在的药物靶点。软骨细胞机械转导依赖于许多不同的过程，整合素和各种细胞骨架成分向细胞和细胞核传递细胞周围的机械和渗透信号[12]。当KOA软骨基质受损时，纤维连接蛋白片段可通过α5β1整合素发出信号，激活促炎和促分解代谢反应[13]。此外，整合素与细胞骨架（CSK）相互作用所构成的结构系统中，黏着斑复合体（FAC）加强了结构网络的联系，在应力刺激的转导和信息传递中发挥着重要的作用[14]。相关信号通路以及通路间互联的机械传感、转导功能的机制，对于软骨的生理代谢、修复与病理过程的认识有着指导意义。
　　3 软骨下骨生物力学特性与KOA的关系
　　3.1 软骨下骨的生物力学性能 软骨下骨细微的空间结构和力学性能影响其强度，反映于骨量和质量的定量和定性变化。软骨下骨是一种动态组织，可通过不限于扩展的软骨下骨横截面积，骨质量的变化和小梁网络的重塑变化，使其功能与机械应力相适应，然而这些对负荷的适当稳态反应可能引起其他关节结构（特别是软骨）出现适应不良的反应。其中骨小梁在空间结构中的各向异性、连接性和有机排列，是应力有效传导的基础。软骨下骨板是环绕关节软骨形成的一层厚度可变的骨性组织层，与软骨下松质骨共同调节与维系关节的生物学和力学稳态。 　　3.2 生物力学介导软骨下骨重建异常的病理基础 过度负荷或创伤可导致骨小梁微骨折，软骨下骨的结构进一步变化可引起软骨下骨板（SBP）向关节表面推进，形成骨赘和软骨下骨囊变，从而引起关节面的机械刚度发生变化。软骨下骨囊变是KOA患者中广泛观察到的特征，是对负荷改变的反应，可导致骨一致性，接触力的潜在变化，通过相应骨端可改变负荷分布，从而影响相应组织的力学行为[15]。骨密度是皮质骨力学强度的良好预测因子，高密度可能是对较高应力的反应，由骨重建导致的软骨下高密度可代偿由于囊变存在和更高应力引起的结构不稳定性[16]。软骨下骨的组成、结构、质量与调节是KOA的重要区别特征，KOA软骨下骨硬化是一个异常的矿化过程，且过多的原纤维内矿化可能导致胶原网络的延展性降低，是KOA软骨下骨骼力学性能受损的重要原因之一，虽然硬化骨的矿化程度较低，但会更大程度地吸收局部应力，减少负荷传递到更深的关节周围区域，促进KOA的病理进程[17]。
　　3.3 力学传导信号通路调控软骨下骨内稳态的机制 力与机械信号在细胞水平上转化为相应的生化刺激，从而影响软骨下骨重塑。异常的机械负荷可激活KOA中软骨下骨前成骨细胞中的雷帕霉素靶蛋白1（mTORC1），mTORC1活化可促进前成骨细胞增殖和Cxcl12分泌，导致异常的软骨下骨形成和骨硬化以及关节软骨退化[18]。Wnt5a是OA病理改变的关键途径，Wnt5a在KOA成骨细胞中的过度表达，可改变非典型Wnt/PCP和Wnt/PKC信号通路，并影响细胞的表型和矿化过程[19]。适宜应力刺激在软骨下骨的修复过程发挥着重要的作用，一定大小及频率的应力可通过OPG/RANKL/RANK系统，参与调节骨重建的耦联过程[20]。
　　4 软骨-软骨下骨筋骨力学体系在KOA病理过程的调控作用
　　4.1 软骨与软骨下骨间的应力交互性 软骨和软骨下骨之间可能存在共生的动态关系，软骨下骨板厚度与软骨厚度、软骨损失模量与骨矿物质密度和骨量呈线性相关之间分别存在着线性关系，软骨下骨组织形态计量学与软骨黏弹性（即损耗模量）和厚度之间的关系，通过改变软骨消耗能量的能力，對KOA的发生和发展有影响[21]。软骨下骨结构与功能失常会改变软骨上的应力分布和负荷吸收，造成软骨的物理损伤;相反，软骨的损失也增加软骨下骨板的生物力学负荷，并促进软骨下骨重塑。OA的不同分级表面弹性模量存在差异，拉姆波法（LWM）弹性检测软骨-骨结构对KOA的早期诊断具有潜在价值[22]。
　　4.2 软骨与软骨下骨在结构与代谢变化的信息交互分子机制 应力和生物学的联系共同介导了关节生理功能与病理变化。胞外信号调节激酶（ERK1/2）信号高表达于KOA患者胫骨平台硬化区软骨和软骨下骨组织，且该信号参与软骨下骨和软骨的异常交流和相互作用，包括介导血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶、基质金属蛋白酶的释放、增强成骨细胞标记物的表达[23]。转化生长因子-β（TGF-β）是软骨下骨和软骨的稳态调节剂，软骨下骨中TGF-β响应异常机械负荷环境的异常激活导致OA发作时形成骨样胰岛，软骨下骨结构的变化改变了关节软骨上的应力分布，并导致其退化。通过中和TGF-β活性或通过甲状旁腺激素介导的骨髓微环境调节，间接减弱TGF-β信号传导，可能对指导KOA的治疗有重要的意义[24]。
　　5 软骨-软骨下骨筋骨复合单元的生物力学特性指明了KOA的发病机制
　　 KOA是动静力平衡失衡的结果，其中软骨-软骨下骨的应力失衡，以及相互之间的串扰是KOA筋骨失衡的中心特征，反映了“筋络骨，骨连筋”稳态的重要性。筋骨系统在生理病理上相互影响，包括生物学与生物力学两个方面，生物力学因素介导下软骨与软骨下骨组成的筋骨复合单元之间交互作用的分子机制，使得两者在组织结构和功能上相互影响，在KOA的病理过程中发挥着重要的作用。对于KOA的认识必须以中医筋骨“平衡观”与“整体观”为指导，在治疗上重视筋骨并重，以期达到骨正筋柔的结果。从膝关节软骨-软骨下骨筋骨失衡病理特点出发，以筋骨理论为指导，有助于进一步阐明KOA的生物力学机制和丰富中医筋骨理论的科学内涵。
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　　收稿日期：2019-05-30;修回日期：2019-07-22
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