对比剂急性肾损伤的诊治

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　　摘要：对比剂急性肾损伤是临床上急性肾损伤常见的病因之一，该病并不完全可逆，可进展为慢性肾病，延长住院时间，增加住院费用，发生不良事件以及死亡风险增加。对比剂急性肾损伤的病理生理学机制尚未完全明确，预防策略也存在争议。本文就近年来对比剂急性肾损伤的诊断标准、发病机制、危险因素及防治策略等进行综述。
　　关键词：对比剂;急性肾损伤;危险因素;防治策略
　　中图分类号：R692                                 文献标识码：A                                    DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.019
　　文章编号：1006-1959（2020）04-0062-04
　　Abstract：Contrast-induced acute kidney injury is one of the common causes of acute kidney injury in the clinic. The disease is not completely reversible. It can progress to chronic kidney disease， prolong hospital stays， increase hospitalization costs， increase adverse events， and increase the risk of death. The pathophysiological mechanism of contrast-induced acute kidney injury has not been fully defined， and the prevention strategy is also controversial. This article reviews the diagnostic criteria， pathogenesis， risk factors and prevention strategies of acute kidney injury in contrast media in recent years.
　　Key words：Contrast agent;Acute kidney injury;Risk factors;Prevention strategy
　　随着造影技术在临床的广泛应用，尤其是心血管疾病介入诊疗技术的飞速发展，对比剂急性肾损伤的（CI-AKI）发生率越来越高，成为仅次于肾灌注不足和肾毒性药物所致的医院获得性急性肾损伤（AKI）的第3位病因[1]。虽然在肾功能正常的患者中CI-AKI的发生率较低，约为1%～2%，但是对于有潜在肾脏疾病的患者，CI-AKI的发病率接近25%[2]，病死率高达34%。本文现对近年来CI-AKI的诊断标准、发病机制、危险因素及治疗策略进行综述，旨在为预防和治疗CI-AKI，降低CI-AKI发生率及改善预后提供一定参考。
　　1诊断标准
　　CI-AKI是血管内注入碘對比剂24～72 h内，在排除其它因素前提下出现急性肾功能损伤，即血清肌酐（SCr）相对基础值升高≥25%或绝对升高>  44.2 μmol/L，可诊断为CI-AKI[3]。SCr敏感性较高但特异性较差，易受自身体液变化及其它药物作用的影响而波动[4]。近年来，人们对新的CI-AKI标记物进行了大量的研究，血清胱抑素C（cystatin C）水平也被评估为CI-AKI的早期标志物。Shukla AN等[5]在一项纳入253例患者接受冠脉造影和/或经皮冠状动脉介入治疗的前瞻性研究中发现，术后24 h血清胱抑素C水平升高≥10%可以作为预测CI-AKI的一项可靠标记物，可为该病的诊断提供参考。
　　2发病机制
　　CI-AKI的确切病理生理机制尚不清楚，既往研究显示该病是由多种因素共同参与引起，其中最重要的因素是对比剂诱导肾髓质血管收缩引起的髓质缺氧和直接肾小管细胞毒性[6-10]，对比剂引起的肾髓质血管收缩机制尚不完全清楚，可能是由血管收缩介质（内皮素、腺苷）和血管舒张介质（一氧化氮和原环素）之间的不平衡引起的[11]，而氧化应激的作用进一步加剧了CI-AKI[12]。
　　在正常生理状态下，肾髓质血流量和氧含量较肾皮质低，位于肾髓质外侧的髓袢升支粗段离子转运率高，耗氧量增加加重了肾髓质相对缺氧。对比剂可降低肾髓质的氧含量，其引起的渗透性利尿可增加钠输送到髓袢升支粗段，从而增加肾髓质能量代谢及对氧的需求，诱发急性肾损伤[13，14]。此外，对比剂对肾小管细胞（渗透性肾病）有直接的毒性作用，其黏度降低肾小管细胞水平的血氧输送，这些机制触发活性氧的释放，从而增加氧化应激反应，加重AKI[15，16]。
　　除了对比剂的直接影响外，在经股动脉入路介入治疗术中主动脉粥样硬化碎片导致的肾动脉栓 塞[17]及围手术期低血压和出血等因素也可导致CI-AKI的发展，仅这些机制就可以触发AKI，并加大对比剂对肾的有害影响，尤其是在复杂和高风险操作的PCI中更为明显[16]。
　　3危险因素
　　CI-AKI的主要危险因素为原有慢性肾脏病（CKD）、糖尿病（DM）和过量使用对比剂，其他可能的危险因素有心力衰竭（HF）、高血压（HBP）、主动脉内球囊反搏、用肾毒性药物、高龄和贫血等。 　　3.1肾功能损害  多数研究在分析发生CI-AKI的危险因素时均提到基础SCr异常、肾小球滤过率（eGFR）降低和CKD，且多因素回归分析均显示基础肾功能损害是CI-AKI的独立预测因子。只要存在肾功能不全，不论其原因如何，都是发生CI-AKI主要的危险因素，eGFR越低，使用对比剂后AKI的风险越大[14]，eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）的患者发生CI-AKI的危险升高。另有研究提出[18]，无肾功能损害的患者可能不存在CI-AKI的发病风险，而肾功能不全者的发病风险较高。对于合并CKD患者CI-AKI的早期预防尤为重要。然而，Neyra JA等[19]在  一项对1160例患有或不患有慢性肾病[eGFR≥   60 ml/（min·1.73 m2）]的回顾性观察性研究发现，无论是CKD患者还是非CKD患者，在冠状动脉造影后发生AKI的频率相似，有待进一步研究。
　　3.2糖尿病  研究显示[20]，DM是CI-AKI预测因子，患有DM发生CI-AKI风险比没有患有DM的风险更高，继发于糖尿病肾病的患者发生肾损伤的风险最高[21]。另有研究显示[22]，患有慢性肾病的糖尿病患者与没有糖尿病肾病的患者相比，发生CI-AKI的风险增加了4倍，糖尿病合并肾功能不全已被确定为造影剂肾病的独立危险因素，其中多达56%的患者发展为不可逆的肾功能衰竭，患有慢性肾病（血清肌酐>3.5 mg/dl）的糖尿病患者发生CI-AKI的风险尤其高。DM應用对比剂后发生CI-AKI与肾脏病理生理的显著改变有关，包括GFR和肾血流动力学的改变，肾小管运输活动和氧消耗的增强，髓质缺氧和活性氧生成的增强[23]。
　　3.3心力衰竭  HF与CI-AKI危险增加有关，HF患者RASS系统激活，导致水钠潴留，心脏泵血功能减低，有效循环血量不足，肾脏血管收缩，肾灌注减少，应用造影剂后加重肾血管病变，导致肾缺血缺氧发生肾损伤。
　　3.4造影剂因素  对比剂的渗透压、粘度，剂量、给药频率以及给药途径均可影响CI-AKI的发生。对比剂的渗透压在肾毒性中起着重要作用。已有研究表明[24]，与高渗造影剂相比，低渗造影剂更有利于预防对比剂诱导的AKI，等渗造影剂（碘克沙醇）较低渗造影剂（碘海醇）对肾脏的毒性更小。高渗造影剂的肾毒性高于低渗造影剂和等渗造影剂，使用高渗造影剂后，发生CI-AKI的概率更高[25]。但是，最近的一些研究发现，等渗造影剂和低渗造影剂两者之间对AKI的发病率没有显著差异[26，27]，高粘度造影剂在肾脏滞留时间明显延长，引起肾脏损伤，低粘度对比剂是最佳选择[28]。对比剂引起AKI的风险还与剂量有关，在手术过程中，随着对比剂用量的增加或72 h内多次注射，发生AKI的风险也增加[29]。静脉内应用对比剂比动脉内应用对比剂风险更低。
　　3.5其它  肾低灌注也起着关键作用，各种与低血压相关的情况都是CI-AKI的危险因素，血容量缺失也是CI-AKI的一个主要风险因素，因其增加了对比剂在肾小管中的浓度并减慢其清除速度[31]。此外，还包括高龄、使用肾毒性药物、贫血、围术期应用IABP等因素[30]。
　　4治疗
　　术前对患者进行危险性评估十分有必要，直接决定了选择合适的预防对比剂肾病的策略，对比剂的用量和对比剂的碘含量都需要考虑在内，应用等渗或低渗性对比剂，术前停止使用肾毒性药物可能有助于预防CI-AKI的发生。
　　4.1水化治疗  水化可以降低CI-AKI发生率。水化可增加肾血流量，减低肾血管收缩，减少对比剂在肾脏停留时间，改善肾小管中尿酸流量、减少管型成分、并通过神经激素效应减低对比剂肾损伤的发生率。2016 年中国经皮冠状动脉介入指南将使用等渗盐水的水化疗法作为合并中重度 CKD 患者预防 CIN 的有效措施（Ⅰ类推荐 A 级证据）[32]。有研究显示[33]，无论是静脉水化还是口服补液都能降低CI-AKI的严重程度，口服补液与静脉水化作用相似。关于碳酸氢钠预防AKI的有效性存在争议，Pakfetrat M等的研究显示[34]，碳酸氢钠可显著降低冠脉造影术后CI-AKI发生率。有研究比较了使用碳酸氢钠和氯化钠的效果，结果显示患者发生CI-AKI的情况无显著差异[35]。因此推测碱化尿液可以改变氧化还原的能力和降低血管收缩物质，从而减低对比剂肾毒性。关于最佳的水化方法目前还没有达成共识，普遍采用的方法为：静脉滴注0.9%氯化钠注射液1～1.5 ml/（kg·h），用药时间为由注射对比剂前12 h至对比剂后12～24 h。
　　4.2药物治疗
　　4.2.1 N-乙酰半胱氨酸（NAC）  Biernacka-Fialkowska B 等[36]的研究显示，在对222例接受选择性血管造影和/或血管成形术的患者进行NAC的预防效果评价，患者被随机分配接受NAC或安慰剂治疗，手术前后均接受生理盐水静脉补液，分别在给药后48～72 h和10～15 d进行评估SCr和GFR，结果显示安慰剂组AKI发生率高于NAC组，应用NAC能减低CI-AKI发生率。然而Inda-Filho AJ等[37]的研究没有发现任何证据应用NAC比单独使用生理盐水更能预防门诊患者的CI-AKI。目前NAC预防CI-AKI有效性尚存在争议，但NAC价格低廉、使用方便、毒副作用小，推荐将其作为高危患者特别是老年患者预防CI-AKI的常规用药，与水化联合应用。
　　4.2.2他汀类药物  他汀类药物（羟甲基戊二酰辅酶A 抑制剂）具有对内皮细胞的保护作用、维持氧化亚氮产物、并能减少氧化应激，从而降低了CI-AKI发生的风险。Gandhi S等[38]研究显示他汀类药物治疗可有效降低对比剂诱导的AKI的风险。长期他汀类药物治疗降低了PCI患者发生CIN的几率[39]。另一项研究表明他汀类药物治疗可作为常规预防措施（如水化治疗和使用低渗造影剂）的辅助手段，能降低CI-AKI发生率[40]。虽然大量资料认识到短期他汀类药物的潜在预防作用，但并不建议将短期高剂量的他汀类药物作为预防CI-AKI的单一策略。 　　4.2.3腺苷受體拮抗剂  腺苷是肾脏缩血管物质，对比剂可激动CRF患者腺苷受体，引起肾脏持续血流动力学变化导致AKI，茶碱是非特异性腺苷受体拮抗剂，茶碱可改变肾脏血管舒缩而发挥预防CI-AKI的作用。一项随机对照试验对腺苷受体拮抗剂预防CI-AKI的作用进行了前瞻性研究发现，腺苷受体拮抗剂茶碱能显著降低对比剂引起的AKI的发生率和肌酐水平[41]，然而，茶碱在高基线肌酐值（血清肌酐≥1.5 mg/dl）患者中没有观察到有益的作用[42]。因此，可将腺苷受体拮抗剂试应用于临床，但对合并CRF患者是否有效尚需进一步研究。
　　4.2.4 其它  药物其它药物还包括维生素C、维生素E1、多巴胺、钙通道阻滞剂等，但由于其副作用以及作用机制不能明确，缺乏大规模临床试验的证实，需要进一步深入研究。
　　4.3血液透析和血液滤过  预防性血液透析和血液滤过对CI-AKI无保护作用，Cruz DN等[43]的研究显示，这些治疗方法没有发现对CI-AKI有益的影响。此外，预防性血液透析会增加CI-AKI的风险。因此，不推荐预防性肾脏替代治疗。然而对严重肾病的患者术前数小时和术后即刻进行血液透析仍是必要措施。
　　5总结
　　近年来随着介入诊疗技术的发展，对比剂在临床应用越来越广泛，CI-AKI逐渐成为临床医生不能忽视的问题，目前发生CI-AKI后尚缺乏有效的治疗措施，因此早期进行预防非常重要，及时识别高危人群、充分进行风险评估、术前停用肾毒性药物、选择合适造影剂、围术期应用肾脏保护药物等措施可减少CI-AKI的发生，目前围手术期水化治疗是公认有效预防措施，其它预防措施都是建立在水化治疗基础上的，目前大部分预防CI-AKI药物在不同的研究中得出的结果并不一致，许多荟萃分析得出阴性结论，因此应继续在预防和治疗CI-AKI领域进行大量的基础及临床研究，寻求突破口，取得新进展。
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　　收稿日期：2019-10-17;修回日期：2019-11-22
　　編辑/肖婷婷
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