枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停及预防支气管肺发育不良的效果
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摘要：目的 比较枸橼酸咖啡因和氨茶碱治疗早产儿呼吸暂停（AOP）和预防支气管肺发育不良（BPD）的临床效果。方法 选取2017年9月～2019年9月乳山市人民医院新生儿科收治的80例AOP患儿作为研究对象，采用随机数字表法分为试验组和对照组，每组40例。试验组采用枸橼酸咖啡因治疗，对照组采用氨茶碱治疗，比较两组治疗疗效、症状改善及临床结局。结果 试验组治疗AOP总有效率高于对照组（P<0.05）。试验组AOP总次数、AOP消失时间和恢复出生体重时间优于对照组（P<0.05）;两组AOP时间、机械通气时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组临床结局比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 枸橼酸咖啡因治疗AOP疗效确切，可有效缩短AOP总次数、AOP消失时间、恢复出生体重时间，不增加不良反应，安全可靠，但在预防BPD方面还需要大量的临床资料進一步研究。
关键词：呼吸暂停;支气管肺发育不良;枸橼酸咖啡因;早产儿
中图分类号：R722.6 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.042
文章编号：1006-1959（2020）02-0142-02
Abstract：Objective To compare the clinical effects of caffeine citrate and aminophylline in the treatment of apnea （AOP） and the prevention of bronchopulmonary dysplasia （BPD） in preterm infants. Methods A total of 80 children with AOP who were admitted to the neonatal department of Rushan People's Hospital from September 2017 to September 2019 were selected as the research subjects. They were divided into experimental group and control group by random number table method， with 40 cases in each group. The experimental group was treated with caffeine citrate， and the control group was treated with aminophylline. The clinical effects and clinical outcomes were compared between the two groups.Results The total effective rate of AOP in the experimental group was 87.50%， which was higher than 60.00% in the control group（P<0.05）. The total number of AOP times， AOP disappearance time， and birth weight recovery time in the experimental group were better than those in the control group（P<0.05）. There was no significant difference in AOP time and mechanical ventilation time between the two groups （P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions and clinical outcomes between the two groups（P>0.05）. Conclusion Caffeine citrate is effective in treating AOP， which can effectively shorten the total number of AOP， the time of AOP disappearance， the time to restore birth weight， without increasing adverse reactions， and is safe and reliable. However， a lot of clinical data are needed for further research in the prevention of BPD.
Key words：Apnea;Bronchopulmonary dysplasia;Caffeine citrate;Premature infants
早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity，AOP）是指早产儿呼吸停止≥20 s，伴有心率减慢<100次/min或出现青紫、血氧饱和度降低，严重时伴面色苍白、肌张力下降。以往临床常使用氨茶碱对AOP进行治疗，可直接松弛支气管和胆道等平滑肌解除痉挛，但氨茶碱的治疗需监测血药浓度。枸橼酸咖啡因是一种中枢神经系统兴奋剂，通过刺激呼吸中枢、阻断腺苷受体和改善呼吸肌功能等发挥作用。枸橼酸咖啡因于2014年在我国上市，2017年1月引入我院，临床使用时间短。本研究探讨枸橼酸咖啡因治疗AOP及预防支气管肺发育不良（BPD）的效果，现报道如下。 1资料与方法
1.1一般资料 选取乳山市人民医院2017年9月～2019年9月收治的80例AOP患儿作为研究对象，本研究经医院伦理委员会审批通过，患儿家属知情同意并签署知情同意书。采用随机数字表法分为试验组和对照组，每组40例。试验组男17例，女23例;胎龄24～34周，平均胎龄（31.60±2.13）周;体重0.8～2.5 kg，平均体重（1.62±0.37）kg。对照组男23例，女17例;胎龄25～34周，平均胎龄（31.10±2.67）周;体重0.8～2.5 kg，平均体重（1.62±0.40）kg。两组性别、胎龄、体重比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有对比性。
1.2纳入与排除标准 纳入标准：①符合《实用新生儿学》[1]中关于AOP的诊断标准;②24周≤胎龄≤34周。排除标准：患有严重先天性疾病（中枢神经系统障碍、原发性肺部疾病、代谢紊乱、心血管异常疾病等）者。
1.3方法 两组患儿均进行常规治疗，保暖、静脉营养、刺激足底、吸氧、复苏气囊面罩正压通气、呼吸支持等。对照组采用氨茶碱注射液（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020987，规格：2 ml/0.25 g）治疗，首次负荷量5 mg/kg，12 h后给予维持量2 mg/kg，12 h/次。试验组采用枸橼酸咖啡因注射液（意大利凯西制药公司，国药准字H20130109，规格：1 ml/20 mg）治疗，首次负荷量20 mg/kg，静脉输注30 min，24 h后给予维持量10 mg/kg，静脉输注10 min，1次/d。两组停药指征：呼吸暂停持续5～7 d无发作或矫正胎龄34周停药。
1.4观察指标 比较两组治疗疗效、症状改善及临床结局。治疗疗效：①显效：呼吸暂停早产儿应用黄嘌呤类药物治疗，48 h内呼吸暂停消失;②有效：72 h内呼吸暂停改善;③无效：72 h后呼吸暂停频繁发作或加重。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。症状改善：包括AOP时间、AOP总次数、AOP消失时间、恢复出生体重时间、机械通气时间。临床结局：包括BPD、脑室出血、早产儿视网膜病。
1.5统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以（%）表示，采用？字2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1两组治疗疗效比较 试验组显效32例、有效3例、无效5例，总有效率为87.50%（35/40）;对照组显效20例、有效4例、无效16例，总有效率为60.00%（24/40）;试验组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（？字2=7.813，P=0.010）。
2.2两组症状改善比较 试验组AOP总次数、AOP消失时间和恢复出生体重时间优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组AOP时间、机械通气时间比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.3两组临床结局比较 试验组出现BPD 5例、ROP 3例、脑室出血1例;对照组出现BPD 7例、ROP 2例、脑室出血6例;两组临床结局比较，差异均无统计学意义（？字2=0.392、0.213、3.914，P=0.755、1.000、0.108）。
3讨论
AOP是新生儿常见疾病，以原发性多见，主要与肺发育不成熟有关，胎龄越小、体重越低越易发生，胎龄30周～31周的AOP发生率54%，胎龄<29周或出生体重<1000 g的早产儿AOP发生率几乎达100%[2]。若治疗不及时，极易出现缺氧性脑损伤、颅内出血、呼吸衰竭、肺出血及BPD等，严重者可危及生命。目前我国一线治疗药物主要为氨茶碱，为非选择性腺苷受体拮抗剂，可兴奋呼吸中枢，减少呼吸肌疲劳，从而改善氧合，但由于氨茶碱的血药浓度范围较窄，并且对中枢神经系统、心血管系统有一定不良影响，因此使用时存在风险。
枸橼酸咖啡因是甲基黄嘌呤药物，通过兴奋呼吸，提高呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，从而促进膈肌收缩，最终解除呼吸抑制。由于其药物半衰期长，不需要监测血药浓度，逐渐被临床使用。本研究结果显示，试验组治疗有效率高于对照组（P<0.05）;试验组AOP总次数、AOP消失时间和恢复出生体重时间方面优于对照组（P<0.05），其主要原因为枸橼酸咖啡因能够刺激呼吸中枢，增加每分钟通气量，还可降低膈肌疲劳，从而提高呼吸肌的收缩力[3]，因此可有效缩短AOP总次数、AOP消失时间、恢复出生体重时间。两组临床结局比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但试验组BPD发生率低于对照组，其原因可能为枸橼酸咖啡因可改善肺顺应性，降低气道阻力，减少呼吸机依赖性肺损伤和机械通气时间，减轻肺纤维化[4]。试验组脑出血发生率低于对照组，其原因与枸橼酸咖啡因可使脑血流量减少，从而使生发基质减少出血。
综上所述，枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停疗效确切，可有效缩短AOP总次数、AOP消失时间、恢复出生体重时间，不增加不良反应发生率，安全可靠，但在预防BPD方面还需要大量的临床资料进一步研究。
参考文献：
[1]邵肖梅，叶鸿瑁，邱小汕.实用新生儿学[M].第4版.北京：人民卫生出版社，2011：416-422.
[2]黄琴，余加林.枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停研究进展[J].儿科药学杂志，2017，23（3）：56-59.
[3]刘洋，董文斌.咖啡因对早产儿支气管肺发育不良的预防作用[J].中国当代儿科杂志，2018，20（7）：598-603.
[4]封云，程锐，赵莉，等.早期或晚期使用枸櫞酸咖啡因防治极低出生体重儿呼吸暂停的临床分析[J].中国当代儿科杂志，2018，20（12）：979-984.
收稿日期：2019-11-28;修回日期：2019-12-09
编辑/杜帆
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