基于关联规则研究五味温通除痹胶囊对类风湿关节炎寒湿证患者的影响

来源:用户上传      作者:张颖 刘健 姜辉忻 凌龙琰 鲍丙溪 孙广瀚

　　【摘 要】目的：研究五味温通除痹胶囊对类风湿关节炎寒湿证患者免疫炎症指标的影响。方法：整理2018年12月至2019年6月安徽中医药大学第一附属医院类风湿关节炎寒湿证住院患者的病例资料。根据是否使用五味温通除痹胶囊将患者分为治疗组（五味温通除痹胶囊 + 中药）73例，对照组（单纯中药）317例。分析患者的免疫及炎症指标。结果：①2组患者在性别、年龄方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。②治疗后，2组超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、类风湿因子（RF）等指标均降低（P < 0.05）;而治疗组在改善hs-CRP、抗环瓜氨酸肽抗体、免疫球蛋白M方面优于对照组（P < 0.05）。③关联规则分析显示，hs-CRP、RF、补体C3等指标的改善均与五味温通除痹胶囊有较强关联，且联合丹参、桂枝等中药指标的改善明显优于单纯中成药。结论：五味温通除痹胶囊能有效改善类风湿关节炎寒湿证患者免疫炎症指标，且联合中药内服与指标的改善存在明显关联关系。
　　【关键词】 关节炎，类风湿;寒湿证;五味温通除痹胶囊;免疫炎症;关联规则
　　【ABSTRACT】Objective：To study the effect of Wuwei Wentong Chubi Jiaonang（五味温通除痹胶囊）on the immune and inflammatory indexes of rheumatoid arthritis patients with cold and damp syndrome.Methods：To sort out the case data of rheumatoid arthritis patients in the First Affiliated Hospital of Anhui University of traditional Chinese medicine with cold dampness syndrome from December 2018 to June 2019.The patients were divided into treatment group（Wuwei Wentong Chubi Jiaonang + traditional Chinese Medicine） 73 cases and control group （simple traditional Chinese Medicine） 317 cases according to whether Wuwei Wentong Chubi Jiaonang was used or not.The immune and inflammatory indexes were analyzed.Results：①There was no significant difference in gender and age between the two groups（P > 0.05）.②After treatment，the indexes of hs-CRP and RF decreased in both groups（P < 0.05），while the treatment group was better than the control group in improving hs-CRP，anti CCP antibody and IgM（P < 0.05）.③The analysis of association rules showed that the improvement of hs-CRP，RF，C3 and other indicators was strongly related to Wuwei Wentong Chubi Jiaonang，and the improvement of the combination of Danshen（Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma），Guizhi（Ramulus Cinnamomi）and other traditional Chinese medicine indicators was significantly better than that of traditional Chinese medicine alone.Conclusion：Wuwei Wentong Chubi Jiaonang can effectively improve the immune inflammation index of rheumatoid arthritis patients with cold and damp syndrome，and there is a significant correlation between the improvement of the index and the combination of traditional Chinese medicine.
　　【Keywords】 arthritis，rheumatoid;cold and damp syndrome;Wuwei Wentong Chubi Jiaonang（五味温通除痹胶囊）;immune inflammation;association rules
　　類风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性多关节炎为主要临床表现的慢性自身免疫性疾病，全球发病率约为1%[1]。其基本病理改变为滑膜炎，滑膜的异常增生，炎性细胞浸润，血管翳的形成以及由此引发的软骨、骨和关节囊的破坏，最终导致关节畸形和功能的丧失[2]。五味温通除痹胶囊为安徽中医药大学第一附属医院治疗RA寒湿证的经验方，长期应用于临床，以散寒除湿、活血通络为主，兼可健脾温肾，临床疗效确切[3]。本研究采用有关数据处理方法对风湿病科RA寒湿证住院患者的病历资料进行数据挖掘分析，探讨五味温通除痹胶囊对RA寒湿证患者免疫、炎症指标的影响。 　　1 临床资料
　　1.1 一般资料 选取2018年12月至2019年6月在安徽中医药大学第一附属医院就诊的住院RA寒湿证患者390例，按照服药情况分为治疗组和对照组。具体指标包括：超敏C-反应蛋白（hs-CRP）;免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）、补体（C3、C4）、
　　类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）。本研究方案经安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会批准后实施。
　　1.2 诊断标准
　　1.2.1 西医诊断标准 按照2009年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）共同提出的分类标准[4]。
　　1.2.2 中医证型标准 按照《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》[5]中寒湿证诊断标准。主症：①关节冷痛，触之不温，皮色不红;②疼痛遇寒加重，得热痛减。次症：①关节拘急，屈伸不利;②肢冷，或畏寒喜暖;③口淡不渴。舌脉：舌体胖大，舌质淡，苔白或腻，脉弦或紧。符合上述主症1项，次症2项，由高年资主治医师进行诊断。
　　1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准和中医证型标准;②实验室指标完善，服用五味温通除痹胶囊及中药患者。
　　1.4 排除标准 ①妊娠或哺乳期妇女;②合并心、脑、肺、肝、肾和造血系统等严重器质性疾病者;③合并其他风湿性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征等患者;④有关指标不完善者;⑤未服用中药者。
　　2 方 法
　　2.1 治疗方法 2组患者内服中药以桂枝芍药知母汤加减为主：桂枝10 g、芍药9 g、知母12 g、附子10 g、陈皮10 g、茯苓10 g、山药15 g、伸筋草20 g、威灵仙30 g、鸡血藤15 g、桃仁15 g、红花15 g、甘草5 g等。水煎服，每日1剂，早、晚分服。治疗组除中药外，还服用五味温通除痹胶囊，每次1.2 g（3粒），每日3次。2组疗程均为2～4周。此外，2组患者住院期间酌情使用非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药、糖皮质激素等。
　　2.2 数据处理 利用SQL Server管理工具从安徽中医药大学第一附属医院临床数据库中选择纳入患者的全部资料，然后对数据进行检查，删除错误数据。关联规则中将治疗后指标改善或者不变设为T，反之为F，并将其设为后项。前项设为1，为五味温通除痹胶囊;前项设为2，为五味温通除痹胶囊联合中药。设定最小支持度为10%，最小置信度为80%，若生成的关联规则中所有支持度和置信度都大于最小设定值，则被称为强关联规则[6]。
　　2.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料满足正态分布以表示，采用配对t检验;不满足正态分布则以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
　　3 结 果
　　3.1 2组患者一般资料比较 共纳入390例RA寒湿证患者，其中治疗组73例，对照组317例。治疗前，2组患者在性别、年龄方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
　　3.2 2组患者治疗后临床指标的改善情况
　　3.2.1 对照组患者治疗后临床指标的改善情况 治疗后，对照组hs-CRP、RF、C3、C4、IgA、IgG、IgM明显降低，且差异有统计学意义（P < 0.05），而抗CCP抗体改善差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。
　　3.2.2 治疗组患者治疗后临床指标的改善情况 治疗后，治疗组hs-CRP、RF、抗CCP抗体、C3、C4、IgG明显降低，且差异有统计学意义（P < 0.05），而IgA、IgM改善差异无统计学意义（P  > 0.05）。见表3。
　　3.2.3 2组患者治疗前后临床指标差值比较 治疗后，2组hs-CRP、抗CCP抗体、IgM差值比较，差异有统计学意义（P < 0.05）;而RF、C3、C4、IgA、IgG差值比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。
　　3.3 五味温通除痹胶囊与各项指标的关联分析 设定前项为五味温通除痹胶囊，即为T;后项为实验室指标，改善或不变为T，反之则为F。最小支持度为10%，最小置信度为80%。经过Apriori模块分析，得出五味温通除痹胶囊与免疫炎症指标的改善有明显关联，且以五味温通除痹胶囊与hs-CRP、RF、C3、C4、IgA、IgM指标改善的关联为主，支持度 > 10%，置信度 > 80%，提升度 > 1;余下指标不满足设定的规则。见表5。
　　3.4 五味温通除痹胶囊联合中药与实验室指标的关联分析 设定前项数为2，即五味温通除痹胶囊联合某味中药，后项为实验室指标，最小置信度为90%，最小支持度为10%。分析得出，五味温通除痹胶囊联合中药与实验室指标的改善均有明显关联，且五味温通除痹胶囊联合丹参、鸡血藤、威灵仙、桂枝与RF、C3、IgM、IgA指标改善的关联较高，支持度 > 10%，置信度 > 90%，提升度 > 1。且联合中药后，改善指标的置信度明显高于单纯运用中成药组，见表6。
　　4 讨 论
　　RA是一种发病机制尚不明確的炎症性自身免疫性疾病，可归属于中医学“痹证”范畴，其属正虚邪实，以脾胃虚弱为本，风寒湿热为标，痰瘀互结为病理基础。且脾胃虚弱与疾病的发生、发展密切相关[7]。《素问·痹论篇》记载：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”现代中医学认为，本病的发病病机为正气虚衰，风寒湿等诸邪趁机侵袭，寒湿互结，导致气血运行不畅，经脉关节失于温煦及濡养，筋络痹阻，不通则痛。同时久病后气滞血瘀致骨骼、经筋失濡养，导致骨关节屈伸不利。而六淫邪气当中，寒邪、湿邪最易阻滞经脉。寒为阴邪，其性凝滞，易伤阳气;阳气不足，温煦失司，经脉凝结不通，气血运行不畅，可见关节疼痛拘急。本病属于本虚标实之证，脾肾亏虚为本虚，寒湿邪痹阻则为标实，治宜温经散寒、祛风除湿、健脾温肾[8]。 　　《素问·痹论篇》曰：“痹在于骨则重，在于脉则血凝而不流，在于筋则屈不伸。”寒湿凝滞经脉，气血痹阻不通是本病的重要因素，治疗则以散寒祛湿、温经除痹为主[9]。五味温通除痹胶囊为刘健治疗痹证的经验方，由桂枝、淫羊藿、片姜黄、茯苓、黄芩等药物组成。桂枝辛温，发汗解肌、温经通脉，《长沙药解》曰：“桂枝入肝家而行血分，走经络而达荣郁……舒筋脉之急挛，利关节之壅阻。”淫羊藿辛甘温，祛风除湿、补肾壮阳，两者共为君药。片姜黄辛苦温，可破血行气、通经止痛，为臣药;茯苓甘淡平，可健脾和胃、宁心安神、渗湿利水，为佐药;桂枝伍茯苓化气行水，茯苓伍桂枝温阳除湿，两者相伍可增强利水除湿之功[10]。黄芩苦寒，调和诸药并制约桂枝、淫羊藿、片姜黄的辛、温过度，为使药。全方以健脾温肾、祛风除湿、散寒除痹为主要功效，已在长期的临床应用中显示出很好的疗效[3，11]。药理研究表现，桂枝挥发油具有较好的抗炎、免疫及促软骨细胞增殖的作用[12]。游昕等[13]报道茯苓多糖、茯苓三萜有抗炎、提高免疫力等作用。路宇仁等[14]报道淫羊藿苷具有较好的抗炎、骨保护作用，能改善骨质疏松，且还能调节免疫系统功能的活性。研究表明，与模型组相比，五味温通除痹胶囊中、高剂量组能显著降低大鼠继发性足趾肿胀度、多发性关节炎指数、血清丙二醛、一氧化氮水平，升高超氧化物歧化酶水平;病理结果亦发现，五味温通除痹胶囊能够减轻大鼠关节病理损伤程度[15]。
　　人工合成的抗瓜氨酸化蛋白抗体于2010年被纳入RA诊断标准，多数患者发病前就存在，与疾病进展和预后有关[16]。其中，抗CCP抗体目前应用范围最广，参与RA的病理过程，并与RA的病情活动密切相关[17]。RF与抗CCP抗体一样是RA的特异性标志物。IgG、IgA及IgM水平升高可引起一系列免疫反应，导致组织损伤，能够直接参与RA的发病过程[18]。由表2、表3、表4可知，五味温通除痹胶囊能明显改善患者免疫炎症指标，且与单纯中药治疗比较，在改善hs-CRP、抗CCP抗体及IgM指标方面疗效更好（P < 0.05）。五味温通除痹胶囊能明显改善患者的炎症指标可能与其中的部分中药具有抗炎作用相关，而改善免疫指标可能与茯苓、淫羊藿等具有调节免疫的作用相关。表明五味温通除痹胶囊能较好地延缓病情发展，调节患者免疫功能。
　　补体是非特异性免疫的主要成分，能够维持机体的免疫自稳。C3、C4是补体系统中的重要组成，在RA患者体内表达多上升，影响患者的免疫系统[19]。由表5可知，五味温通除痹胶囊与hs-CRP、RF、C3、C4、IgA、IgM指标改善的关联性较强，支持度 > 10%，置信度 > 80%，提升度 > 1。由表6可知，五味温通除痹胶囊联合丹参、鸡血藤、威灵仙、桂枝与RF、C3、IgM、IgA指标改善的关联性较强，支持度 > 10%，置信度 > 90%，提升度 > 1。表明五味温通除痹胶囊在调节患者免疫炎症方面疗效较好。
　　本研究结果显示，五味温通除痹胶囊能有效改善RA患者免疫炎症指标，调节免疫炎症反应，中药内服能有效改善RA患者的各项指标，且联合五味温通除痹胶囊后，患者免疫炎症指标改善更明显。
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　　收稿日期：2019-12-05;修回日期：2020-01-17
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