胃肠道间质瘤的诊治及预后

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　　摘要：胃肠道间质瘤（GIST）是常见的消化道间叶源性肿瘤，由未分化或多潜能分化的梭形或上皮样细胞构成，其发病隐匿，临床特征缺乏特异性。目前，GIST的诊断依赖于特定的组织学表现以及免疫组化结果，其对放化疗均不敏感，治疗仍以手术切除为主。近年来，GIST的临床诊治取得较大进展，但仍存在早期诊断不易、转移性GIST治疗困难、伊马替尼耐药后难以进一步治疗、生物学行为难以预测、预后难以判断等问题。本文就GIST诊断、治疗及预后作一综述，以期为临床治疗GIST提供參考。
　　关键词：胃肠道间质瘤;生物学行为;预后
　　中图分类号：R735                                   文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.08.019
　　文章编号：1006-1959（2020）08-0058-03
　　Abstract：Gastrointestinal stromal tumor （GIST） is a common alimentary tract mesenchymal tumor， which is composed of undifferentiated or multipotential fusiform or epithelioid cells， and the incidence hidden， the clinical manifestations are lack of specificity. The diagnosis of GIST depends on the specific histology and immunohistochemical results， it is not sensitive to radiotherapy and chemotherapy， and surgical resection is still the main treatment. In recent years， great achievements have been made in the study of GIST， but there are still some problems， such as the difficulty in early diagnosis of GIST， the difficulty in treatment of metastatic GIST， the difficulty in further treatment after imatinib resistance， the difficulty in predicting biological behavior， the difficulty in judging prognosis and the incomplete unity of the definition of benign and malignant. This article will review the current situation of diagnosis， treatment and prognosis of GIST in order to provide some guidance for clinical practice in the future.
　　Key words：Gastrointestinal stromal tumor;Biological behavior;Prognosis
　　胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道间叶源性肿瘤，来源于Cajal间质细胞，该病具有是不定向分化性，既可向神经方向分化，也可朝平滑肌方向分化，甚至是双向分化，其与神经源性肿瘤和胃肠道肌源性肿瘤有组织学、免疫表型方面的区别，是独立的消化道肿瘤。GIST占所有胃肠道恶性肿瘤的1%～3%，小肠恶性肿瘤的20%和全部软组织肉瘤的5%。GIST平均年发病率大约为1/10万。近年来，超声内镜下诊断及切除，药物靶向治疗使得GIST的诊断率和治疗效果均得到明显提高，但由于GIST生物学行为难以准确预测，术后复发的可能性较大，因此寻找准确预测GIST预后的相关指标具有重要意义。本文就GIST的诊断、治疗、预后作一综述，以期为评估GIST的生物学行为提供更准确的参考。
　　1 GIST的诊断
　　GIST的检查方法众多，常见的检查方法为影像学、超声内镜、病理活检和免疫组化技术等，现将各检查手段分别叙述如下。
　　1.1影像学检查  CT较其他影像学检查有两大优势，即较高的密度分辨率和组织对比度，已逐步取代了X射线技术成为GIST首选影像学方法。CT可清晰地显示肿瘤与周围组织结构的关系以及肿瘤的大小和范围，同时，CT可确定肿瘤是否发生远处转移，对于腹部肿瘤的定位、定性和分期有重要作用[1]。GIST在CT表现为圆形、椭圆形或分叶状形状，因瘤体内出血，囊变和坏死导致CT呈现密度不均匀;另由于坏死区可与胃、肠腔部位相同，导致增强CT扫描肿瘤实性部分呈现中度不均匀强化[2]。此外，GIST根据危险度不同，CT表现也有所差异，其呈低度恶性时，直径往往小于5 cm，呈圆形或椭圆形，边缘整齐，主要为腔内生长，增强CT扫描见轻度均匀强化;其呈高度恶性时，直径往往大于5 cm，呈分叶状，边界不清，主要为腔外生长，腔内可见坏死灶，在肿瘤边缘可以观察到粗大血管，增强CT扫描见中度或明显不均匀强化。 　　1.2超声内镜检查  超声内镜（EUS）被认为是诊断胃黏膜下肿瘤最精确的手段，同时也是诊断GIST最有价值的手段。EUS可直接观察消化道粘膜，当发现上消化道粘膜下隆起性病变时，可清楚地辨别病变部位，避免受胃肠道内气体的干扰;且EUS还可精确地探查GIST的体积大小、边界及回声方式，分辨病变部位囊性还是实性，以此来根据肿瘤大小、边界、深度和不均一性来判断GIST的良恶性，预测潜在的恶性GIST，但由于其无法显示远处转移的病灶，对肿瘤内的微小钙化显示不充分，导致其对肿瘤的定性的准确率有所减小。超声内镜引导的细针穿刺抽吸术（EUS-FNA）是通过微创方式来获得肿瘤活体组织标本的一种常用方法。研究显示[3]，EUS-FNA诊断GIST的敏感度和阳性预测值分别为82.5%和100%，即使对于直径小于20 mm的GIST，其敏感度也可达81.3%。总之，EUS-FNA在一定程度上可有效弥补EUS的不足，为GIST的诊断、良恶性判断和预后评价提供保障。
　　1.3病理学检查和免疫组织化学技术  在病理学检查中，胃肠间质瘤分为梭形细胞（70%），上皮细胞（20%）或混合类型（10%）[4]。研究显示[5]，单纯依赖病理学检测无法明确诊断GIST，也无法判断其预后。目前GIST最终确诊主要依赖于免疫组化结果，2013年中国胃肠间质瘤诊断治疗共识把CD117与DOG-1作为共同诊断GIST的指标[6]，但并未指出这些肿瘤标记物可用于推测预后。
　　2 GIST的治疗
　　2.1手术治疗  GIST的最主要手段仍然是外科切除。研究发现[7]，GIST行完全切除术后，大约有一半会发生肿瘤复发，5年生存率为50%。目前对于没有转移的局灶性GIST患者是否进行手术扩大切除仍存在着争议，其中一部分学者认为只需将瘤体切除，没有扩大切除的必要;但也有部分学者认为，对于高度恶性的GIST应给予广泛性切除。
　　2.2靶向治疗  酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（STI-571）是治疗无法手术切除、术后复发及远处转移GIST的首选药物。STI-571是一种以分子作为靶向的治癌药物，为酪氨酸激酶抑制剂，能明显抑制Kit酪氨酸激酶的活性，阻断Kit向下信号传导，从而抑制GIST细胞增生和促进细胞凋亡和（或）细胞死亡，极大提高了GIST患者预后生存率。研究表明[8]，GIST患者未进行靶向药物治疗之前，其中位生存期仅18～24个月;经甲磺酸伊马替尼治疗后，GIST患者的生存率明显提高，有效率超过80%。Demetri GD等[9]研究表明，甲磺酸伊马替尼治疗GIST的中位生存期可达到4～8年。虽然伊马替尼的治疗下GIST的复发和转移得到了很大程度控制，但随着时间延长患者可能表现获得性的耐药。
　　3 GIST的預后
　　3.1一般特征  有研究表明[10]，男性GIST发病率高于女性。Yang DY等[11]研究表明，GIST可发生于各年龄段，但主要以中、老年患者居多，平均年龄60岁。Feng F等[12]研究以60岁为界限，结果显示≥60岁CIST患者预后差。另有研究显示[13]，CIST预后与年龄、性别无关。因此，性别、年龄与GIST的关系仍有待研究进一步证实。此外，GIST可发生于消化道任何部位，以胃和小肠最为多见。大量研究表明GIST的预后与其所在部位密切相关。Miettinen M等[14]研究发现，发生于胃底、胃食管交界处的GIST患者预后差，而发生在胃窦的GIST患者预后相对较好。同样有研究表明[15]，肿瘤位于胃中部及上1/3的CIST患者较位于胃下部1/3的GIST患者恶性行为更高，但其具体机制尚需进一步研究阐明。
　　3.2局部情况  肿瘤大小是作为评估GIST预后好坏的关键指标[15]，肿瘤体积越大的GIST患者的预后越差。2010年美国国立综合癌症网络（NCCN）[16]制定的GIST分级将肿瘤大小（<2 cm、2～5 cm、5～10 cm、>10 cm）作为一项重要的预后指标。此外，核分裂计数在GIST预后的评估中起重要作用，也是判断肿瘤细胞良恶性的一个至关重要的指标。NIH、NCCN等[16]机构制定的指南将核分裂计数作为评估GIST预后的重要参数，并将≤5/50 HPF、6～10/50 HPF、>10/50 HPF作为分类标准。Imamura M等[17]研究表明，核分裂计数<5/50 HPF、≥5/50 HPF的GIST患者术后5年无复发生存率（DFS）分别为95%、75%，10年DFS分别为80%、60%。Wong NA等[18]研究表明，核分裂计数<5/50 HPF、≥5/50 HPF的GIST患者术后10年生存率为90%、10%。总之，临床上对GIST目前良恶性判断主要依赖核分裂像计数和肿瘤大小两个指标。
　　3.3分子标记物  胃肠间质瘤的发生与c-kit（CD117）和PDGFR-α基因的突变密切相关，c-kit和PDGFR-α是体内的原癌基因，原癌基因突变活化酪氨酸激酶，使下游的信号转导通路激活，导致细胞增殖分化失控，从而形成肿瘤[19]。Miettinen M等[20]研究表明，肿瘤细胞质中的CD117在GIST中的阳性表达率高达96%。DOG1在GIST诊断方面，具有CD117的高敏感性和高特异性。有研究表明[21]，在肿瘤细胞质与细胞膜中的DOG1在GIST中的阳性表达率大于95%。DOG1除了能够识别表达阳性的CD117，还能识别36%～92%表达阴性的CD117[22]。当CD117表达为可疑阳性或阴性时，DOG1可以作为一种供选择的敏感且特异的标记物，特别是肿瘤有CD117局灶性染色时，DOG1在高危险度肿瘤中可作为一种诊断支持标记，可发挥良好的互补作用，减少GIST的漏诊率。CD34也是诊断GIST的标记物，有研究表明[23]，CD34阳性和较大体积的肿瘤与肿瘤攻击性行为显著相关。Demir L等[24]研究报道，CD34阴性患者较阳性患者生存时间更长，但二者生存时间无差异。因此CD34的预测效果仍存在争议。此外，Ki67作为一种核抗原，由于半衰期短，可准确反映细胞的增殖活性，是预示肿瘤扩散的一个最重要的免疫组化标记，已被广泛用于临床判断的神经内分泌肿瘤或乳腺癌的预后[25]。Zhao WY等[26]研究报道，Ki67指数可以作为预测胃肠间质瘤预后的有效补充，但对于Ki67能否作为判断GIST预后的标准仍需要进一步的研究。 　　4總结
　　GIST是一种不常见的消化道肿瘤，在病理与免疫组化的精确确诊断下，应用合理规范的外科手术结合分子靶向药物的治疗将是诊治GIST的主要手段。目前对于GIST预后的评价主要依附于核分裂像计数，肿瘤大小及原发部位，但由于GIST的生物学行为难以准确定位，因此预后判断的较为困难。目前，常用Fletcher分级评估GIST的危险程度，且Ki67作为一种能够准确反应细胞增殖活性的指标，在评估GIST预后方面具有重要作用。
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　　收稿日期：2020-03-05;修回日期：2020-03-20
　　編辑/杜帆
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