新辅助内分泌治疗与新辅助化疗用于乳腺癌中的短期疗效Meta分析

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　　摘要：目的  對新辅助内分泌治疗和新辅助化疗在乳腺癌治疗中的短期疗效进行系统评价，以期为临床诊疗工作中新辅助治疗方式的选择提供参考。方法  通过检索中国知网、万方、维普、中国期刊网全文数据库和Cochrane Library、PubMed、EMBASE、Web of Science等数据库，检索出直接比较新辅助内分泌治疗和新辅助化疗短期疗效的文献，采用RevMan 5.3作为数据分析工具进行Meta分析，比较两种方法的肿瘤缓解率（RR）、临床完全缓解率（cCR）、病理完全缓解率（pCR）和保乳率（BCS）。结果  最后纳入13篇文献，共1380例乳腺癌患者，其中新辅助内分泌组为598例（43.33%），新辅助化疗组为782例（56.67%）。Meta分析结果显示：在ER阳性患者中，两组RR[OR=0.79，95%CI（0.58，1.06），P=0.12]、cCR[OR=0.45，95%CI（0.15，1.39），P=0.16]、pCR[OR=0.56，95%CI（0.28，1.13），P=0.10]、BCS[OR=1.23，95%CI（0.83，1.82），P=0.29]比较，差异无统计学意义（P>0.05）;在HER-2阴性患者中，两组cCR[OR=0.38，95%CI（0.06，2.33），P=0.30]、pCR[OR=0.56，95%CI（0.24，1.32），P=0.19]比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论  ER阳性、HER-2阴性的乳腺癌患者行新辅助内分泌治疗可以获得与新辅助化疗相似的疗效，但尚未表现出优势。新辅助内分泌治疗并不能使ER阳性患者得到更多获益。
　　关键词：乳腺癌;新辅助内分泌治疗;新辅助化疗
　　中图分类号：R737.9                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.14.020
　　文章编号：1006-1959（2020）14-0067-06
　　Meta-analysis of Short-term Efficacy of Neoadjuvant Endocrine Therapy and
　　Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer
　　CHEN Tian-tian1，PAN Yue-yin1，2，SHEN Xia-bo2
　　（1.Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022，Anhui，China;
　　2.Department of Oncology，Anhui Provincial Hospital，Hefei 230001，Anhui，China）
　　Abstract：Objective  To systematically evaluate the short-term efficacy of neoadjuvant endocrine therapy and neoadjuvant chemotherapy in breast cancer treatment， with a view to providing a reference for the selection of neoadjuvant treatment methods in clinical diagnosis and treatment.Methods  By searching China HowNet， Wanfang， Weipu， China Journal Net full-text database and Cochrane Library， PubMed， EMBASE， Web of Science and other databases， we retrieved the literature that directly compared the short-term efficacy of neoadjuvant endocrine therapy and neoadjuvant chemotherapy， using RevMan 5.3 Meta analysis as a data analysis tool， comparing the tumor remission rate （RR）， clinical complete remission rate （cCR）， pathological complete remission rate （pCR） and breast-conservation rate （BCS） of the two methods. Results  Finally， 13 articles were included， a total of 1380 breast cancer patients， including 598 cases （43.33%） in the neoadjuvant endocrine group and 782 cases （56.67%） in the neoadjuvant chemotherapy group. Meta analysis results showed that： in ER-positive patients， RR [OR=0.79， 95%CI（0.58， 1.06），P=0.12]， cCR （OR=0.45，95%CI（0.15，1.39），P=0.16）， pCR[OR=0.56， 95%CI（0.28， 1.13）， P=0.10]， BCS [OR=1.23， 95%CI（0.83， 1.82）， P=0.29]， the difference was not statistically significant（P>0.05）; In HER-2 negative patients， cCR[OR=0.38， 95%CI（0.06， 2.33）， P=0.30]， pCR [OR=0.56， 95%CI（0.24， 1.32）， P=0.19]，the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion  Neoadjuvant endocrine therapy for breast cancer patients with ER positive and HER-2 negative can obtain similar efficacy as neoadjuvant chemotherapy， but has not shown advantages. Neoadjuvant endocrine therapy does not benefit patients with positive ER. 　　Key words：Breast cancer;Neoadjuvant endocrine therapy;Neoadjuvant chemotherapy
　　乳腺癌（breast cancer）是一种常见的恶性肿瘤，发病率位居女性恶性肿瘤的首位[1]。近年来，乳腺癌的发病率与死亡率呈现逐年上升的趋势，并且在女性全部恶性肿瘤的发病、死亡中的占比也有所增  加[2，3]。乳腺癌的治疗有多种方式，研究显示[4]，在行手术治疗之前进行新辅助治疗能有效地增强临床疗效，新辅助治疗已成为治疗早期乳腺癌的重要手段之一。常见的新辅助治疗方式包括新辅助化疗（NCT）、新辅助内分泌治疗（NHT/NET）、新辅助抗人类表皮生长因子受体2（HER-2）治疗。一直以来，无论雌激素受体（ER）状态如何，新辅助化疗都作为新辅助治疗的首选[5]。然而，新辅助化疗的治疗反应和获益因ER状态而异，与ER阴性肿瘤相比，ER阳性肿瘤在新辅助化疗中收益较低，表现为较低的病理完全缓解率（pCR）[6]。pCR现已被当做新辅助化疗后无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的替代终    点[7，8]。乳腺癌属于激素依赖性肿瘤，其中有约75%为luminal型[9]，在这类乳腺癌中，内分泌治疗占据重要地位。因ER阳性乳腺癌难以从新辅助化疗中得到与其他类型乳腺癌相同的获益，新辅助内分泌治疗作为潜在的替代方式引起关注。目前已有研究显示[10]，新辅助内分泌治疗有助于减小肿瘤体积并增加保乳率。本研究通过Meta分析比较两种治疗方式的疗效，旨在为临床诊疗提供参考。
　　1资料和方法
　　1.1文献检索策略  以2019年7月1日为时间节点，对此前发表的、与乳腺癌新辅助治疗相关的文献进行检索，检索的数据库包括：中国知网、万方、维普、中国期刊网全文数据库和Cochrane Library、PubMed、EMBASE、Web of Science等数据库，检索涉及的关键词包括“Breast cancer/Neoplasms” “Locally advanced breast cancer”“Neoadjuvant Therapy”“Hormonal Therapy”“Endocrine Therapy”“Tamoxifen”“Aromatase Inhibitors”“Antineoplastic Agents，Hormonal”“Chemotherapy”。
　　1.2文献的纳入和排除标准  纳入标准：①纳入研究的病例需为经病理确诊为乳腺癌的患者，且无远处转移;②文献中直接对比NHT和NCT在乳腺癌治疗中的疗效;③研究结果需含有RR、cCR、pCR、BCS等数据作为客观指标，或其提供的数据可通过计算得到上述指标。排除标准：①重复发表的文献;②会议摘要、综述、个案报道类研究。
　　1.3文献数据的提取方法  由2名研究者对文献进行独立检索，然后單独阅读、评价，根据纳入标准来确定合格的文献。如果出现分歧，则由第3位研究者进行评价，并通过共同讨论决定是否纳入。从每个符合条件的研究中提取的数据包括作者的名称，期刊名称，出版时间，具体试验设计，患者的入选标准，患者的基线特征（肿瘤分期，分子分型，是否绝经等），具体的治疗方案，药物剂量，终点以及不良事件。
　　1.4文献质量评价  根据Cochrane评价标准中文献质量评价方法和Jadad量表对所纳入的随机对照试验进行质量评价。
　　1.5统计学处理  采用Cochrane协作网的软件RevMan 5.3作为数据分析工具，根据不同的情况，分别采用固定效应模型和随机效应模型对数据进行分析，应用？字2检验来判断各研究间的异质性，如果各研究间具有统计学同质性（P>0.05，I2<=50%），则采用固定效应模型进行荟萃分析;若各研究间存在统计学异质性（P≤0.05，I2>50%），则在分析时采用随机效应模型，采用随机效应模型分析获得的结果将更加保守。所有统计分析均使用RevMan 5.3执行，所有的P值都是双侧检验值。应用RevMan 5.3绘制漏斗图，来评价发表偏倚对本研究的影响。
　　2结果
　　2.1文献检索结果  本研究最终纳入13篇文献[11-23]。包含前瞻性随机对照试验（RCT）4篇[11，13-15]，前瞻性非随机对照试验6篇[12，18，20-23]，回顾性分析3篇[16，17，19]。纳入的13项研究中所包含的病例大多来自欧美国家，以绝经后患者为主，纳入病例大多为ER阳性、HER-2阴性患者。共纳入了1380例乳腺癌患者，其中新辅助内分泌组为598例（43.3%），新辅助化疗组为782例（56.7%）。各研究的一般特征见表1。
　　2.2文献质量评价  运用Jadad量表对纳入的4篇RCT进行质量评价，其中两篇3分，两篇2分，总体质量一般，见表2。
　　2.3 Meta 分析的结果
　　2.3.1NHT组与NCT组RR比较  本研究纳入的13篇文献均报导了患者的RR，根据13项研究的RR，获得的比值比（odds ratio，OR）为0.56[95% CI（0.35，0.90）]，NHT组与NCT组的RR比较，差异有统计学意义（P=0.02），见图1;对肿瘤缓解率进行亚组分析，结果显示：ER阳性[13-16，18，19，23]亚组，NHT组和NCT组的RR比较，差异无统计学意义[OR=0.79，95% CI（0.58，1.06），P=0.12]，见图2;HER-2阴性亚组[15，16，18，19，23]，NHT组和NCT组的RR比较，差异有统计学意义 [OR=0.64，95% CI（0.44，0.93），P=0.02]，见图3。
　　2.3.2两组cCR比较  纳入的研究中有11项[11-15，17，18，20-23]报导了cCR，Meta分析结果提示NHT组和NCT组的cCR比较，差异有统计学意义[OR=0.29，95% CI（0.12，0.69），P=0.005]，见图4;亚组分析显示，ER阳性组[13-15，18，23]，NHT组和NCT组的cCR比较，差异无统计学意义[OR=0.45，95% CI（0.15，1.39），P=0.16]，见图5;HER-2阴性组[15，18，23]，NHT组和NCT组的cCR比较，差异无统计学意义 [（OR=0.38，95% CI（0.06，2.33），P=0.30]，见图6。 　　2.3.3两组pCR比较  纳入的研究中，有9项[13-16，18-21，23]研究报导了pCR，Meta分析结果显示，NHT组和NCT组的pCR无统计学差异[OR=0.95， 95% CI（0.28，1.06），P=0.07]，见图7;ER阳性组中[13-16，18，19，23]，NHT组和NCT组的pCR无统计学差异[OR=0.56，95% CI（0.28，1.13），P=0.10]，见图8;HER-2阴性组[15，16，18，19，23]，NHT组和NCT组的pCR无统计學差异[OR=0.56，95% CI（0.24，1.32），P=0.19]，见图9。
　　2.3.4两组BCS比较  纳入的研究中有4项[13-15，18]报导了BCS，4项研究纳入的病例均为ER阳性，通过荟萃分析得出NHT组和NCT组的BCS无统计学差异[OR=1.23，95% CI（0.83，1.82），P=0.29），     见图10。
　　2.5偏倚分析   纳入13篇文献均报导了患者的RR，通过RevMan5.3绘制漏斗图，认为可能存在发表偏倚，见图11。纳入的11项研究[11-15，17，18，20-23]报导了cCR，进一步绘制漏斗图提示可能存在发表偏倚， 见图12。
　　3讨论
　　本研究共纳入13篇文献，因研究之间存在异质性，故根据入组病例的ER状态、HER-2状态进行亚组分析。结果显示，在ER阳性亚组NHT与NCT在RR、cCR、pCR、BCS比较，差异无统计学意义（P>0.05）。HER-2阴性亚组NHT与NCT在cCR、pCR比较，差异无统计学意义（P>0.05）。HER-2阴性亚组的RR指标分析结果显示：NHT与NCT两组RR比较，差异有统计学意义（P<0.05）。该亚组共纳入5项研究[15，16，18，19，23]，四项[15，16，19，23]均提示两种治疗方式RR比较，差异无统计学意义（P>0.05），差异主要来源是LeVasseur N等[18]的研究，其中NHT组应用内分泌治疗的中位时间是90 d。而目前公认的是内分泌治疗起效较慢，至少需4～6个月才能获得最大的治疗反应[24]，且纳入的其余4项研究NHT组治疗时间均>4个月，还有待更多的研究来进一步验证。
　　本研究结果显示NHT与NCT短期疗效相当，但NHT毒性更低，耐受性更好，对于符合NHT治疗指征且不能耐受NCT的患者，也可以考虑优先选择NHT治疗。此外，新辅助内分泌治疗药物多为口服，应用方便，价格便宜，而新辅助化疗药物需定期住院使用，考虑到频繁住院花费、人力消耗，甚至部分患者对化疗的恐惧等心理状态，在能取得相同疗效的情况下，新辅助内分泌治疗可以作为一个选择。
　　本研究的局限性在于：①纳入的研究以小样本研究为主，回顾性分析、非随机临床试验较多，存在回忆偏倚、选择偏倚、失访偏倚等;②会议摘要没有纳入;③只比较了单一内分泌治疗与化疗在作为新辅助治疗时的区别。
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　　收稿日期：2020-05-24;修回日期：2020-06-10
　　编辑/肖婷婷
　　作者简介：陈甜甜（1992.4-），女，安徽合肥人，硕士研究生，住院医师，主要从事乳腺癌新辅助治疗研究
　　通讯作者：潘跃银（1965.11-），男，安徽合肥人，博士，主任医师，教授，博士生导师，主要从事乳腺癌与肺癌相关研究
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