围绝经期妇女性激素补充疗法

来源:用户上传      作者: 杨 芬

　　[摘要] 性激素补充疗法（hormonereplacementtherapy,HRT）多年来一直是妇科内分泌学探讨的热点问题。综述近年公开发表的国内期刊、文献，普遍肯定HRT作为缓解症状和预防疾病的手段，尤其对提高绝经后妇女的生活质量非常重要。HRT是目前不可替代的治疗妇女围绝经期综合症的最有效的治疗方法，因此HRT的安全性也倍受关注，阴道出血是病人最关心的问题和退出治疗的主要原因。HRT更应是一种医疗措施，而不能作为所有绝经后妇女的一种常规保健措施，应用时严格掌握适应证，除外禁忌证，在适宜人群中进行有效评估、全程监测是提高HRT安全性的重要手段。
　　[关键词] HRT 围绝经期综合症 安全性
　　
　　 随着科学技术的发展，人类的生存周期逐渐延长，全球都面临着人口老龄化的问题。人的机体是一个有机结合的整体。随着女性的年龄增长，性腺卵巢也是从激活、旺盛逐渐走向衰退。围绝经期就是指从卵巢的功能衰退至绝经后的1年，通常开始于40岁，历时10年至20年，其间由于卵巢功能的衰退，体内雌激素水平逐渐下降，最终导致绝经。作为雌激素的靶组织，泌尿生殖系统、心血管以及骨骼（尤其是长骨）会发生一系列的临床改变：主要有泌尿系感染、阴道干燥或阴道炎、子宫脱垂、心血管疾病的发生，以及阵发潮热、烦躁、心理异常等，称之为围绝经期综合症[1]。
　　围绝经期综合征以往称更年期综合征，国内外文献统计报道，在绝经前后的一般时间，90%的妇女都有轻重不等的围绝经期综合征的表现，其症状程度不一，有个体差异，受社会环境及个性特征等因素影响。绝大多数妇女通过自身调节及适宜的保健服务都能适应并顺利渡过。但有10%~15%妇女症状较严重，可能影响正常的生活及工作。性激素补充疗法（hormonereplacementtherapy,HRT）作为缓解症状和预防疾病的手段，可以治疗围绝经期综合症，提高绝经后妇女的生活质量[1-2]。
　　性激素补充疗法――给予缺乏卵巢激素的妇女适当的性激素，以缓解因卵巢功能低下而产生的临床症状，并改善因其带来的健康问题。所谓的卵巢激素，包含雌激素、孕激素和雄激素。但由于雌、孕激素的下降对人体产生的影响明显，因此，在治疗中主要补充的是雌激素和孕激素，其目的简单的说有两个：一是改善目前产生的症状，二是预防远期将要出现的症状[3-4]。
　　1 性激素补充疗法的基本情况
　　自美国惠氏公司在上世纪40年代成功地生产出第一个天然雌激素药物“倍美力”后，性激素补充疗法就在全球被广泛用于改善妇女围绝经期综合征，至今已有60多年安全使用的历史。国内应用约20余年，其应用范围与方法在不断修正与完善中，为了能科学、合理、规范地使用激素替代治疗，2003年中华医学会妇产科分会绝经学组制定了《绝经相关的性激素补充疗法应用指南》。该《指南》建议，更年期妇女在出现绝经相关症状时尽早使用激素替代疗法，以有效缓解症状，预防骨质疏松，延缓衰老，提高生活质量，同时减少风险。不少国内、外专家也指出激素替代疗法仍然是目前不可替代的治疗妇女围绝经期综合症的最有效的治疗方法[5]。
　　HRT应是一种医疗措施，而不能作为所有绝经后妇女的一种常规保健措施。应用时应该严格掌握适应证，除外禁忌证，只有符合适应证的妇女才考虑该疗法。目前大多认为HRT对绝经妇女保健的有利之处主要有以下几个方面：对围绝经期的月经失调有调节作用；缓解血管运动功能不稳定症状；减少绝经后骨量的迅速丢失；降低缺血性心血管疾病危险性及病死率；减少老年性痴呆发生率等等[6-8]。
　　HRT需要持续多长时间，目前尚无定论。如用于缓解雌激素低下相关症状，可短期使用，通常1～2年，但停药后可能再次出现症状，需要重新评估后再决定是否继续用药。如用于退化性疾病的预防，需长期使用，一般应坚持5~10年以上，甚至终生。最近的资料显示：HRT应用4年以内是安全的。随诊是增加HRT依从性与安全性的重要步骤，定期的随诊可及时发现与药物相关的副作用，解除患者思想中的顾虑，并且对疗效的观察很重要[9-11]。
　　2 HRT的临床应用
　　2.1 制剂、剂量与给药途径
　　2.1.1雌激素
　　天然制剂口服给药的有联结雌激素（倍美力）0.625mg/d，戊酸雌二醇或微粒化雌二醇1~2mg/d。乙炔雌二醇5~20μg/d，在体内灭活慢，对肝脏影响较大，国外已不用于HRT。国产制剂有尼尔雌醇1~2mg/2周 [12-13]。
　　经皮肤制剂有爱斯妥凝胶（含天然Oestroge），每日涂抹1.25~2.50g（含雌二醇0.75~1.50mg）；雌二醇贴剂（国内为伊尔贴片）每3.5~7天更换1贴。雌二醇经皮透入体内，剂量为50~100mg／d。皮下埋植雌二醇：含雌二醇50mg，定期更换。经阴道制剂，国外有雌三醇栓剂，每日0.5mg，吸收完全，适用于以阴道症状为主诉患者[14-16]。
　　2.1.2孕激素
　　天然孕激素，有微粒化孕酮（安琪坦），每日剂量为200~300mg，每月10~12天，或100mg连续服用可有效保护内膜。不抑制HDL-C水平，不引起水潴留症状。
　　合成孕激素有19去甲基睾酮衍生物如醋炔诺酮1mg/d，18甲基炔诺酮0.15mg/d；17a羟孕酮衍生物和安宫黄体酮5~10mg/d，环丙孕酮1mg/d[17-18]。
　　2.1.3雄激素
　　甲基睾丸素1.25~2.5mg/d，动物试验及绝经前妇女去势后用雄激素可能提高性欲。雄激素有肝损、水钠潴留、男性化及对血脂的不利影响。可小剂量与雌激素联合应用。
　　2.1.4其它
　　利维爱（Livial），结构为7甲异炔诺酮含雌、孕、雄三种激素活性。雌激素活性为炔雌醇的1/5，孕激素活性为炔诺酮的1/8，雄激素活性为炔诺酮的1/3。剂量为2.5mg/d-（-1）[19-21]。
　　2.2 HRT方案
　　2.2.1单用雌激素[22]
　　仅适用于子宫已切除的患者，疗程>5年可能增加乳腺癌危险性（RR＝1.56）。
　　2.2.2雌、孕激素合用[23-25]
　　主要目的是防止子宫内膜增生及内膜腺癌，具体方案：
　　（1）周期序贯法。应用历史最长。雌激素25天，后期加孕激素10~12天，停药后有撤退性流血。
　　（2）连续序贯法。连续应用雌激素，每月加孕激素10~12天。大多有撤退性出血。
　　（3）连续联合法。连续应用雌、孕激素而不间断。孕激素剂量可减少。更适用于绝经年限较长的妇女。方法简便，阴道出血率低，依从性较好。
　　（4）周期联合方案。连续应用雌、孕激素各25天，停药撤退后再重复。
　　2.2.3雌、雄激素合用[26]
　　仅在少数骨质疏松、乏力、性欲减低妇女中选用。
　　2.2.4雌、孕、雄三种激素合用[19-21]
　　较适用于绝经1年以上妇女。优点为使用方便，可能增加骨量，阴道出血率13%，依从性80%（1~8年）。主要副作用，约11%有体重增加和水肿，7.5%有乳房胀痛。对总胆固醇及LDL-C水平无影响，有降低甘油三酯作用。
　　2.3 最佳HRT方案选择
　　理想的HRT应符合4个要求：（1）血中E2达到滤泡早期水平，E2/E1>1；(2) 血中E2水平恒定，接近于卵巢的分泌模式；（3）剂量为临床效应的最低有效剂量；（4）应用方便，无明显副作用。激素剂量的多少是HRT的核心环节、寻找适合绝经妇女既能达到治疗目的又能将副作用降至最低的雌、孕激素的有效剂量已成为当前研究的重要课题[27-29]。

　　2.4 HRT过程中的医疗监护
　　不论哪种制剂及方案均需进行医疗监护。初剂后6~8周复查，以后3~6月复查。了解疗效，顺应性及副反应。监测指标一般包括血压、体重、血脂、骨密度、盆腔、肝胆超声检查等。
　　阴道出血是病人最关心的问题和退出治疗的第一位原因，应详细询问。如果雌、孕激素序贯治疗者，出现规律性出血可不必进行诊刮。不规则阴道流血应进行盆腔检查，阴道超声了解子宫内膜厚度，必要时行内膜活检及诊断性刮宫排除子宫内膜多度增生或子宫内膜癌。近年来发现，阴道超声有助于子宫内膜增厚的判断[30-31]。
　　3 HRT的评估[1，4，10]
　　3.1 适应证
　　（1） 绝经相关症状严重，影响生活质量
　　（2） 泌尿生殖道萎缩相关的问题
　　（3） 绝经后骨质疏松症
　　3.2 禁忌证
　　（1） 已知或怀疑妊娠
　　（2） 原因不明的阴道出血或子宫内膜增生
　　（3） 已知或怀疑患有乳腺癌
　　（4） 已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤：这包括卵巢具有内分泌功能的肿瘤，如部分生殖细胞瘤、性索间质肿瘤、类固醇细胞瘤、性腺母细胞瘤等，子宫内膜癌，黑色素瘤等。
　　（5） 六个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病
　　（6） 严重肝肾功能障碍
　　（7） 血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮
　　（8） 与孕激素相关的脑膜瘤
　　3.3 慎用
　　（1） 子宫肌瘤：子宫肌瘤不是HRT的禁忌症，尽管该病与性激素有关，但要根据肌瘤的数目和大小。单个肌瘤小于3cm的仍可以使用HRT，期间应加强监测，发现肌瘤明显增大则停止用药。
　　（2） 子宫内膜异位症：目前认为行根治性手术后可酌情使用HRT，但意见不统一，个体化治疗非常重要。
　　（3）尚未控制的糖尿病及严重高血压：成人正常血压18.7/12.0kPa(140/90mmHg)。若多日反复准确测量高于此标准则诊断为高血压。重度高血压为收缩压≥180mmHg,舒张压≥110mmHg,此时应慎重选用HRT。
　　（4） 有血栓栓塞性疾病史或血栓形成倾向
　　（5） 胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高泌乳素血症
　　（6） 乳腺良性疾病
　　（7） 乳腺癌家族史：资料报道有一级乳腺癌家族史的患者患乳腺癌的风险较一般人增加2～3倍。故对有乳腺癌家族史的患者应慎重选用HRT。
　　3.4 应用HRT前评估
　　综合分析个体情况，权衡利弊，决定是否应用HRT。
　　（1）评估目的
　　①是否有应用HRT的适应证
　　②是否有应用HRT的禁忌证
　　③是否存在慎用情况：如果患者合并有以上提及疾病，选择激素治疗时应慎重，但不等于不能用，应权衡利弊酌情决定。
　　（2）评估项目：主要包括病史、查体、化验，按妇科内分泌常规进行检查。
　　①病史
　　一般情况：年龄、月经状况、绝经过程。
　　主诉及现病史：症状类型，主要累及哪个系统，其程度及病程，既往检查结果及治疗情况。
　　既往有关病史：内科疾病， 外科疾病，妇科疾病，肿瘤史，孕产哺乳避孕史。
　　个人史：职业、文化背景、饮食习惯、烟酒嗜好、运动习惯、自我保健意识等。
　　家族史：骨质疏松症、冠心病、乳癌、老年性痴呆症等。
　　②检查：患者由于激素缺乏引起的相关疾病需要治疗和预防时，在排除上述的禁忌证后，应进行用药前的必要检查。主要包括：常规妇科检查，宫颈刮片；其余检查项目可根据需要选择，其中乳腺和子宫内膜厚度应为必查项目。
　　血FSH、E2 测定。
　　其它酌情查以下项目：骨密度、 血脂 、血糖 、血常规、尿常规、肝肾功能、凝血因子等。
　　3.5 应用过程中的监测及注意事项[23]
　　性激素制剂、剂量、方案的选择因人而异，这是由于个体之间雌激素缺乏的程度，主要症状涉及的部位及其严重程度，对性激素吸收、利用、代谢能力及靶器官的反应性皆可不同，因此必须随诊疗效及副反应，酌情进行调整。
　　（1）监测目的：
　　①判断应用目的是否达到：即疗效的判断。
　　②个体风险/受益比是否发生改变：即安全性的评定。指标主要有：血压、体重、乳房检查、盆腔检查、超声内膜厚度、副反应、阴道出血情况、有无新发疾病等。
　　③评价是否需要继续应用HRT或调整方案：根据上述的监测评估判断继续用药的必要性和可行性及方案的调整。
　　（2）根据患者具体情况，确定监测的指标和频度：
　　由于个体的差异，监测的指标和频度亦应做到个体化，在安全监测的基础上减少患者的经济负担。一般初剂后4-8周随诊了解症状变化和副反应，以后若无特殊情况可每半年至一年1次，慎用病例酌情增加随诊次数。
　　（3）注意事项：为预防血栓形成，因疾病或手术需要长期卧床者酌情停用
　　4 HRT的安全性
　　4.1 与HRT有关的疾病[27-28]
　　4.1.1子宫内膜癌
　　在任何时候单用雌激素，子宫内膜癌的相对危险性随着用药时间延长，危险性逐渐增加，但这种内膜癌多为早期、恶性程度低、预后较好。加用孕激素后，可显著减少子宫内膜癌的发生，子宫内膜的发生率与不用HRT的患者相同或更低。
　　4.1.2乳腺癌
　　HRT与乳腺癌的关系仍有争议。目前大多数的研究结果显示，使用雌激素10~15年后可增加患乳腺癌的危险。没有证据表明有乳腺癌家族史者接受HRT会增加乳腺癌的发生，但一般应慎用。接受HRT其间发生的乳腺癌预后较未接受HRT者好，存活时间长，但已患乳腺癌者接受HRT是有风险的。
　　4.1.3血栓性疾病
　　既往认为口服避孕药会减少抗凝血酶Ⅲ和纤维蛋白溶解酶元而易致血栓，主要见于服用某些合成雌激素时。现在主张最小有效剂量的HRT，迄今尚无研究证实HRT会增加血栓病。亦无证据显示天然雌激素与栓塞形式有因果关系。
　　4.1.4糖尿病
　　大剂量炔诺酮类孕酮有抗胰岛素作用，使糖耐量降低；雌激素替代治疗可降低血糖和胰岛素水平，增加胰岛素的敏感性。
　　4.1.5高血压
　　大多数研究报告持续激素替代疗法对血压无明显变化或有降低趋势。
　　4.1.6胆石症
　　有研究表明，雌激素可能增加胆石症形成的机会，因可降低胆汁中鹅脱氧胆酸。
　　4.2 HRT应用的注意事项
　　采用HRT与未采用HRT者比较，往往社会文化层次较高、经济条件较好，得到的医疗监护较多，故有人认为研究样本的选择有一定偏倚，HRT者冠心病危险度降低组，癌瘤危险度也低，可能与综合保健措施有关。此外，许多内科复杂疾病的患者中如糖尿病、高血脂、冠心病、高雄激素性肥胖等，HRT尚缺乏经验，有待继续探讨。但总的来讲，应用HRT，利大于弊应在掌握指征及医生指导下提倡使用[29-30]。
　　绝经后妇女使用激素替代治疗确实对缓解围绝经期症状有众多好处，但在使用时还必须注意以下几个问题[31]：
　　（1）雌、孕激素要合理搭配，如孕激素剂量不足，则难以达到保护子宫内膜的作用。
　　（2）激素替代治疗剂量宜低，以满足最低生理需要即可。具体处方必须个体化，即专业医生对每个适用妇女进行具体、周详的指导，决不能盲目滥用。
　　（3）由于激素替代治疗的疗程较长，为了避免增加肝脏负担，减少对血脂的不良影响，国际上均建议采用天然雌、孕激素。
　　
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