雷公藤多苷片联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的效果

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　　[摘要] 目的 探讨雷公藤多苷片联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎（RA）的效果。 方法 选取于2013年2月～2017年9月在成都军区总医院就诊的RA患者48例，按照随机数字表法将患者分为观察组（24例）和对照组（24例）。对照组给予口服甲氨蝶呤治疗，观察组在对照组治疗的基础上给予口服雷公藤多苷片治疗，两组患者均治疗6个月。观察两组患者临床疗效及临床症状[视觉模拟评分（VAS）、压痛关节数、肿胀关节数、晨僵时间]变化，观察并比较两组患者关节炎性指标白介素-6（IL-6）、白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及生化相关指标红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）以及类风湿因子（RF）抗抗环瓜氨酸多肽（CCP）抗体、抗角蛋白抗体（AKA）阳性率的变化，记录两组患者不良反应发生情况。 结果 治疗后，观察组临床疗效评估总效率优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;两组患者治疗前，VAS评分、压痛关节数、肿胀关节数、晨僵时间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组患者VAS评分、压痛关节数、肿胀关节数、晨僵时间均较治疗前明显缓解减轻，且观察组均明显优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，两组患者上述各关节炎性及生化相关指标均低于治疗前，且观察组均明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，两组患者抗CCP抗体、AKA抗体阳性率均低于治疗前，且观察组抗CCP抗体、AKA抗体阳性率均明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者的不良反应均属于轻微可控制，大部分不良反应可以通过对症藥物治疗缓解。 结论 雷公藤多苷片联合甲氨蝶呤治疗RA临床效果良好，可有效抑制RF及外周血清IL-6、IL-1、TNF-α水平表达，减轻炎性反应，有效缓解改善RA患者临床症状，减轻患者疼痛，降低不良反应发生，值得临床推广。
　　[关键词] 类风湿性关节炎;雷公藤多苷片;甲氨蝶呤;炎性因子
　　[中图分类号] R593.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（a）-0071-05
　　[Abstract] Objective To investigate the effect of Tripterygium Glycosides Tablets combined with Methotrexate in treating rheumatoid arthritis. Methods Forty-eight patients with RA in General Hospital of Chengdu Military Region Hospital from February 2013 to September 2017 were divided into observation group （24 cases） and control group （24 cases） according to the random number table method. The control group was treated with oral Methotrexate， the observation group was treated with oral Tripterygium Polyglycoside Tablets on the basis of the treatment of the control group， both groups were treated for 6 months. The changes of clinical efficacy and symptom bodies visual analogue score （VAS）， number of tender joints， number of swollen joints， and time of morning stiffness） were observed. The inflammatory indexes interleukin-6 （IL-6） and interleukin-1 （IL-1）， serum tumor necrosis factor-α （TNF-α） and related biochemical index erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP） and rheumatoid factor （RF） anti CCP antibody， AKA positive change of patients were compared between two groups， adverse reactions occurred in both groups were recorded. Results After treatment， the total efficiency of clinical efficacy evaluation in the observation group was better than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Before treatment， there were no significant difference in VAS score， number of tender joints， number of swollen joints， and time of morning stiffness between the two groups （P > 0.05）. After treatment， VAS score， number of tender joints， number of swollen joints， and time of morning stiffness in both groups were significantly reduced compared with those before treatment， and the observation group was significantly better than the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. After treatment， the above indicators of joint inflammation and biochemical correlation were lower in both groups than before treatment， and the observation group was significantly lower than the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. After treatment， the positive rates of anti-CCP antibodies and AKA antibodies in the two groups were lower than those before treatment， and the positive rates of anti- CCP antibodies and AKA antibodies in the observation group were significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. The adverse reactions in both groups were mild and controllable， and most of them could be alleviated by symptomatic drug therapy. Conclusion Tripterygium Polyglycoside Tablets combined with Methotrexate has a good clinical effect in the treatment of RA. It can effectively inhibit the expression of RF and the levels of IL-6， IL-1， TNF-α in peripheral blood serum， reduce the inflammatory reaction， effectively alleviate and improve the clinical symptoms of RA patients， reduce the pain and the occurrence of adverse reactions， which is worthy of clinical promotion. 　　[Key words] Rheumatoid arthritis; Tripterygium Glycosides Tablets; Methotrexate; Inflammatory factors
　　類风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）一般认为是一种遗传、感染等因素诱发机体的慢性、自身免疫反应性疾病，也是致残、致死率较高的疾病之一[1]。临床表现为双侧对称性手指关节肿痛伴晨僵，病久可致关节畸形及功能障碍[2]。临床上治疗RA的药物很多，但是因存在不能抑制病程的进展、作用较缓慢、不能阻断RA的病程进展和破坏等缺陷，治疗效果不佳[3]，但早诊断、早治疗、合理用药可较好地控制病情的进展，提高RA患者的生活质量[4]。甲氨蝶呤是当今治疗RA效果最满意的慢作用药，也是和其他药物联合治疗的首选药物[5]。雷公藤多苷片是中成药，具有良好的抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫、保护关节软骨等作用，是治疗RA较为理想的药物[6]。临床研究[7]显示，甲氨喋呤联合雷公藤多苷片治疗RA效果良好，疼痛以及肿胀等症状明显减轻，不良反应少。故本研究将探讨采用中成药联合甲氨蝶呤治疗RA患者的效果及对相关炎性、生化指标的影响。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选取2013年2月～2017年9月在成都军区总医院（以下简称“我院”）就诊的RA患者48例，其中男15例，女33例;年龄35～60岁，平均（47.49±5.63）岁;病程2.0～7.5年，平均（5.75±1.04）年。按照随机数字表法将患者分为观察组（24例）和对照组（24例），其中观察组：男9例，女15例;年龄35～53岁，平均（44.59±4.32）岁;病程2.0～6.5年，平均（4.25±0.99）年。对照组：男6例，女18例;年龄41～60岁，平均（50.50±4.98）岁;病程3.5～7.5年，平均（5.49±1.07）年。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。纳入标准：均符合美国风湿病学会（ACR）1987分类诊断标准[8];经过X线检查、临床类风湿因子测定确诊为RA;自愿参加本次治疗，并签署知情同意书。排除标准：妊娠或哺乳妇女;患有自身免疫性疾病、血液性疾病患者;心脏、肝脏等主要脏器严重性疾病患者;患有精神或神志障碍患者;存在感染因素的患者;对治疗药物过敏者;近期服用过免疫抑制剂者;依从性差，不支持或治疗过程中退出者。
　　1.2 方法
　　对照组给予口服甲氨蝶呤片（通化茂祥制药有限公司，生产批号：180301），每次10 mg，1次/周;观察组在对照组治疗的基础上给予口服雷公藤多苷片（福建汇天生物药业有限公司，生产批号：171102），每次20 mg，3次/d;两组患者均治疗6个月，观察两组患者临床疗效及其相关炎性和生化指标的影响。
　　1.3 观察指标
　　1.3.1 临床疗效  参考美国风湿病学会RA的缓解标准[9]，即以下6项至少满足5项，且持续时间至少连续2个月;①晨僵时间≤15 min;②无疲劳症状;③无关节疼痛症状;④无关节触痛或运动痛;⑤无关节肿胀症状;⑥红细胞沉降率（ESR）：<30 mm/h（女性）;<20 mm/h（男性）。显效：以上主要临床症状及体征缓解≥75%;有效：患者以上主要临床症状及体征缓解50%～<75%，微效：患者以上主要临床症状及体征缓解30%～<50%，无效：患者以上主要临床症状及体征缓解<30%;有效率=（显效+有效+微效）/总例数×100%。
　　1.3.2 临床症状体征指标  采用疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）[10]评估临床疼痛（总分10分，0分为无痛，10分为最剧烈的疼痛）、压痛关节数、肿胀关节数、晨僵时间。
　　1.3.3 关节炎性及生化相关指标  治疗前后，晨起患者空腹抽取静脉血，采用酶联免疫吸附法（ELISA），试剂盒产自上海酶联生物有限公司，货号A192-01M，均按说明书进行规范操作，检测白介素-6（IL-6）、白介素-1（IL-1）及血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。ESR采用全自动血沉仪检测，C反应蛋白（CRP）采用免疫投射比浊法并使用全自动免疫分析仪检测，类风湿因子（RF）水平采用速度散射比浊法测定;抗环瓜氨酸多肽（CCP）抗体和抗角蛋白抗体（AKA）检测试剂盒（购自德国欧蒙医学实验室诊断有限公司，生产批号：20130310），采用ELISA检测抗CCP抗体，以25 U/mL，作为临界值，≥25 U/mL时判断抗CCP抗体为阳性;采用间接免疫荧光法（IFA）检测AKA，AKA在荧光显微镜下判断阳性结果。
　　1.3.4 不良反应  观察记录两组患者治疗前后的不良反应。
　　1.4 统计学方法
　　采用SSPS 20.0统计学软件对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组患者治疗前后临床疗效比较
　　治疗后，观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。
　　表1   两组患者治疗前后临床疗效比较[（例（%）]
　　注：与对照组比较，*P < 0.05
　　
　　2.2 两组患者治疗前后临床症状体征指标比较
　　两组患者治疗前，VAS评分、压痛关节数、肿胀关节数、晨僵时间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组患者VAS评分、压痛关节数、肿胀关节数、晨僵时间均较治疗前明显降低，且观察组均明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。 　　表2   两组患者治疗前后临床症状体征指标比较（x±s）
　　注：与本组治疗前比较，*P < 0.05;与对照组治疗后比较，#P < 0.05;VAS：视觉模拟评分
　　2.3 两组患者治疗前后关节炎性及生化相关指标比较
　　两组患者治疗前IL-6、IL1、TNF-α、ESR、CRP、RF指标水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组患者上述各关节炎性及生化相关指标均低于治疗前，且观察组均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表3。
　　2.4 两组患者治疗前后抗CCP抗体、AKA抗体阳性率的变化比较
　　治疗前，两组患者抗CCP抗体、AKA抗体阳性率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组患者抗CCP抗体、AKA抗体阳性率均低于治疗前，且观察组抗CCP抗体、AKA抗体阳性率均明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。
　　2.5 两组患者治疗前后不良反应情况
　　观察组出现1例胃肠道反应，对照组出现1例胃肠道反应和1例白细胞减少，观察组未出现呼吸道感染、转氨酶升高等不良反应，对照组各出现1例呼吸道感染、转氨酶升高等不良反应，但两组患者的不良反应均属于轻微可控制，大部分不良反应可以通过对症药物治疗缓解。
　　3 讨论
　　RA是一种常见的慢性致残率较高的风湿免疫性疾病，亦可视为一种慢性的综合征，表现为外周关节的非特异性炎症，常伴有关节外器官受累及血清RF阳性，可以导致关节畸形及功能丧失[11-12]。近年来，RA的发病率、致残率逐年上升，且女性发病率高于男性[13]。RA病因至今尚不明确，可能与感染因子（如EB病毒、支原体等）和遗传易感性有关[14]。RA患者体内有产生RF的B细胞克隆，RF主要为IgM类自身抗体，但也有IgG类、IgA类等[15]。其中IgG类风湿因子与自身抗原结合形成原位或循环免疫复合物，激活细胞免疫，释放大量细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-α等），它们在RA疾病的进展中发挥刺激、促进炎性反应、抑制正负反馈免疫调控作用[16]。
　　目前，尚无根治RA的特效药，但早期诊断、早期治疗、合理用药有可能控制病情的进展，改善患者的生活质量[3]。临床上治疗RA的一般都以抗炎、镇痛为主的三大类药物：①非甾体类抗炎药，包括阿司匹林、吲哚美辛等，但是该类药物不能抑制病程的进展;②慢作用抗风湿药，包括甲氨蝶呤、环磷酰胺等，其能抑制病程的进展，但作用较缓慢。③糖皮质激素，具有抗炎、控制症状的作用，但不能阻断RA的病程进展和破坏[17-18]。甲氨蝶呤是当今治疗RA疗效最满意的慢作用药，是目前最重要的控制性抗风湿药物之一，甲氨蝶呤可使细胞内逐渐形成甲氨蝶呤-多聚谷氨酸（MTX-PG），MTX-PG可抑制二氢叶酸还原酶，限制其还原成有活性的四氢叶酸，产生抑制滑膜细胞增殖以及诱导凋亡的作用，它能减轻部份白血球（抗体）引发的炎性活动，进一步阻慢骨骼的损害[19-20]。中医学认为，RA发病以正气不足为内因，而风、寒、湿、热为外因，尤以风、寒、湿三者混杂至而致病者为多，治疗上用中医药疗效稳定副作用小。雷公藤是卫矛科植物，具有祛风除湿，消肿止痛，清热解毒的功效，雷公藤多苷片是中成药，其主要成分是从雷公藤根提取的，其活性成分有抑制体液免疫细胞免疫和镇痛抗炎作用[21]。
　　本研究中，观察组VAS评分、压痛关节数、肿胀关节数、晨僵时间等临床症状均较治疗前明显缓解减轻，与冯泉[24]研究结果一致，结果提示，雷公藤多苷联合甲氨蝶呤片可以减轻RA患者疼痛及缓解临床症状。RA患者血清中还常含多种其他自身抗体，其中，AKA对RA的诊断具有相对的特异性，RA患者的晨僵时间以及关节压痛数都与AKA有关，有报道[22]显示，AKA持续阳性提示RA的预后不良。其中，抗CCP抗体对RA具有较高的特异性，抗CCP抗体是由RA患者B淋巴细胞自发分泌的，而其他疾病患者和正常人群B淋巴细胞并不自发分泌抗CCP抗体。本研究结果提示，雷公藤多苷片联合甲氨蝶呤可以降低抗CCP抗体、AKA抗体阳性率，缓解病情，改善关节功能。IL-1、IL-6、TNF-α是RA的主要炎性因子，在疾病發展中起关键作用[15-16]。马华等[25]研究表明，雷公藤多苷联合双醋瑞因治疗的RA患者，血清中IL-1、TNF-α水平明显降低，且低于单纯甲氨蝶呤组。本研究结果与高鹏等[9]研究结果一致。且本研究中，治疗后观察组ESR、CRP、RF水平均低于治疗前，且均低于对照组（P < 0.05），结果提示，雷公藤多苷联合甲氨蝶呤治疗可以抑制IL-6、IL-1、TNF-α的活性水平，降低ESR及改变RF异常，从而控制RA病情发展。临床研究[8，26-27]显示，甲氨喋呤联合雷公藤多苷片治疗RA效果良好，且不良反应少。本研究中，两组患者的不良反应均属于轻微可控制，大部分不良反应可以通过对症药物治疗缓解。
　　综上所述，雷公藤多苷联合甲氨蝶呤治疗RA临床效果良好，可有效抑制RF及外周血清IL-6、IL-1、TNF-α水平表达，减轻炎性反应，有效缓解改善RA患者临床症状，减轻患者疼痛，降低不良反应发生，值得临床推广。
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　　（收稿日期：2018-08-27  本文编辑：封   华）
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