忍冬藤痛风颗粒联合非布司他片治疗痛风性关节炎临床研究

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　　 摘要：目的  探討忍冬藤痛风颗粒联合非布司他片治疗痛风性关节炎的临床疗效及其可能的作用机制。方法  采用随机数字表法将144例痛风性关节炎患者分为对照组和研究组各72例。对照组予健康宣教，并予非布司他片，每次1～2片，每日1次，口服;研究组在对照组基础上予忍冬藤痛风颗粒，每日1剂，早晚2次冲服。2组均连续治疗24周。观察2组临床疗效，比较2组中医症状评分、血清尿酸、氧化应激指标[8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）、3-硝基酪氨酸（3-NT）]及炎症因子[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、C反应蛋白（CRP）]水平。结果  研究组总有效率为91.67%（66/72），对照组为70.83%（51/72），研究组明显高于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后中医症状评分及血清尿酸、8-OHdG、3-NT、TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP水平明显下降（P<0.05）;2组治疗后比较，研究组中医症状评分及血清尿酸、氧化应激指标、炎症因子水平明显低于对照组（P<0.05）。结论  忍冬藤痛风颗粒联合非布司他片治疗痛风性关节炎患者临床疗效显著，可降低患者尿酸水平，抑制氧化应激反应和炎症反应。
　　关键词：忍冬藤痛风颗粒;非布司他片;痛风性关节炎;氧化;炎症因子
　　中图分类号：R274.94    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）05-0032-05
　　DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.05.007 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：
　　Abstract： Objective To explore the clinical efficacy and possible mechanism of Rendongteng Tongfeng Granules combined with febuxostat tablets for the treatment of gout arthritis. Methods Totally 144 cases were divided into control group and study group according to random number table method， with 72 patients in each group. The control group received health education and was administered orally by febuxostat tablets， 1–2 tablets each time， once a day; while the patients in the study group were treated with Rendongteng Tongfeng Granules on the basis of the control group， one dosage per day， morning and evening， mixing with water. The treatment for both groups lasted for 24 weeks. The clinical efficacy of two groups after treatment was compared. TCM syndrome scores， uric acid （UA）， oxidative stress indexes [8-hydroxydeoxyguanosine （8-OHdG） and 3-nitrotyrosine （3-NT）] and inflammation factors [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin （IL）-1β， IL-6， C-reactive protein （CRP）] were compared respectively before and after treatment. Results The total effective rate of the study group was 91.67% （66/72）， and that of the control group was 70.83% （51/72）. The study group was significantly higher than the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， TCM syndrome scores， serum UA， 8-OHdG， 3-NT， TNF-α， IL-1β， IL-6 and CRP levels of two groups significantly decreased after treatment （P<0.05）; Compared with control group， TCM syndrome scores， serum UA， oxidative stress and inflammation factor levels of study group were significantly lower after treatment （P<0.05）. Conclusion Rendongteng Tongfeng Granules combined with febuxostat tablets can treat gout arthritis with obvious clinical efficacy by reducing uric acid level and inhibiting oxidative stress and inflammation. 　　Keywords： Rendongteng Tongfeng Granules; febuxostat tablets; gout arthritis; oxidation; inflammation factors
　　痛风性关节炎是一种由于机体内嘌呤代谢水平长期紊乱，或尿酸排泄量下降，导致血液中尿酸浓度升高的代谢性疾病。其病因复杂，受遗传因素影响，多发于40岁以上男性[1-2]。大量尿酸盐和尿酸在关节及骨组织表面沉积，产生不可逆转的破坏作用，严重者出现肾功能障碍。目前，一般治疗包括控制饮食结构、预防痛风相关并发症，避免可能发病的诱因，如劳累、饮酒、感染等。降尿酸药物常用别嘌醇、非布司他、苯溴马隆等，但存在不良反应[3-6]。有研究显示，忍冬藤痛风颗粒可有效改善痛风性关节炎湿热蕴结证患者临床疗效[4]。本研究采用忍冬藤痛风颗粒联合非布司他片治疗痛风性关节炎，观察其临床疗效及可能的作用机制，现报道如下。
　　1  资料与方法
　　1.1  一般资料
　　选择2016年7月-2018年1月陕西省人民医院内分泌科痛风性关节炎患者144例。采用随机数字表法分为对照组和研究组各72例。对照组男48例，女24例;年龄39～58岁，平均（42.17±3.24）岁;体质量指数22.18～26.37 kg/m2，平均（24.24±1.25）kg/m2;病程1～3年，平均（1.78±0.26）年;发病位于踝关节14例，膝关节12例，手指关节17例，趾部跗骨关节29例;合并糖尿病13例，高血脂26例，高血压33例。研究组男50例，女22例;年龄38～59岁，平均（42.06±3.19）岁;体质量指数22.23～26.51 kg/m2，平均（24.09±1.31）kg/m2;病程1～3年，平均（1.62±0.29）年;发病位于踝关节15例，膝关节13例，手指关节19例，趾部跗骨关节25例;合并糖尿病15例，高血脂27例，高血压30例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2  西医诊断标準
　　参考美国风湿病协会2012年痛风性关节炎标准[7]制定诊断标准。关节液中出现特异性尿酸盐结晶，或证实痛风石中有尿酸盐结晶，或符合以下检查项目中的6项即可确诊：急性关节炎发作次数>1次;发病1 d内炎症反应达到顶峰;单关节炎发作;关节变红;第1跖趾关节疼痛或肿胀;单侧第1跖趾关节受累;单侧跗骨关节受累;高尿酸血症;疑似痛风石;X线证实不对称关节内肿胀;X线证实骨质皮下囊肿;病情发作时，关节液微生物培养结果呈阴性。
　　1.3  中医辨证标准
　　参照《中医病证诊断疗效标准》[8]制定湿热蕴结证辨证标准。症见下肢小关节红肿热痛，局部灼热，得凉则舒，发热口渴，烦躁不安。舌脉：舌红，苔黄腻，脉滑数。
　　1.4  纳入标准
　　①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准;②空腹血尿酸≥480 μmol/L;③患者一般资料详细记录，严格遵从医嘱;④患者本人或家属签署知情同意书。
　　1.5  排除标准
　　①合并造血系统疾病;②继发性痛风;③入组前1个月服用秋水仙碱或别嘌醇;④白细胞计数低于正常值，或明确贫血，或血小板计数低于正常值;③神经意识障碍;④对中药过敏。
　　1.6  治疗方法
　　2组均行健康宣教。嘱患者卧床休息，避免受累、紧张、受凉;改变饮食习惯，减少嘌呤摄入量，禁止饮酒或食用海鲜、鱼类、肉类及动物内脏等，多食用主食、牛奶、鸡蛋等;多饮水;适当增加运动量。
　　对照组予非布司他片（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号20160621，40 mg/片），起始剂量1片/次，每日1次，口服;若2周后血尿酸≥360 μmol/L，增至2片/次，每日1次，口服。
　　研究组在对照组基础上予忍冬藤痛风颗粒（忍冬藤30 g，牛蒡子、黄柏、蒲公英、地龙各15 g，木瓜、川芎各12 g，僵蚕、泽兰各10 g，天江药业有限公司，中药浓缩配方颗粒），每日1剂，温水冲服，早晚2次，口服。
　　2组均连续治疗24周。
　　1.7  观察指标
　　1.7.1  中医症状评分
　　于治疗前后参考《中医病证诊断疗效标准》[8]进行中医症状评分。按局部压痛、关节疼痛、关节肿痛、皮色皮温、关节活动及全身症状的无、轻、中、重，分别计0、1、2、3分。
　　1.7.2  实验室指标
　　分别于治疗前后空腹抽取患者肱静脉血约6 mL，置于未涂有肝素钠的采血管中，室温3500 r/min离心10 min，离心半径10 cm，分离上清液得血清，置于-20 ℃冰箱中备用。采用比色法检测血清尿酸，ELISA检测血清氧化应激指标[8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）和3-硝基酪氨酸（3-NT）]、炎症因子[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、C反应蛋白（CRP）]，严格按照试剂盒（南京建成生物工程研究所）说明书操作，平行测定3次，求平均值。
　　1.8  疗效标准
　　参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]评价临床疗效。痊愈：临床症状基本消失，中医症状评分减少率≥95%，炎症指标正常;显效：临床症状明显改善，70%≤中医症状积分减少率<95%，炎症指标基本正常;有效：临床症状好转，30%≤中医症状积分减少率<70%，炎症指标明显改善;无效：临床症状无任何改善甚至加重，中医症状积分减少率<30%。总有效率（%）=（痊愈例数+显效例数+有效例数）÷总例数×100%。
　　1.9  统计学方法
　　采用SPSS22.0统计软件进行分析。计量资料以 　　±s表示，组间及组内比较分别采用独立样本t检验和配对样本t检验;计数资料以百分数表示，采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2  结果
　　2.1  2组临床疗效比较
　　研究组总有效率为91.67%（66/72），对照组为70.83%（51/72），研究组明显优于对照组（P<0.05）。见表1。
　　2.2  2组治疗前后中医症状评分比较
　　与本组治疗前比较，2组治疗后局部压痛、关节疼痛、关节肿痛、皮色皮温、关节活动及全身症状评分明显降低（P<0.05）。2组治疗后比较，研究组各项中医症状评分明显低于对照组（P<0.05）。见表2。
　　2.3  2组治疗前后血尿酸及氧化应激指标水平比较
　　与本组治疗前比较，2组治疗后血尿酸、8-OHdG、3-NT水平降低;2组治疗后比较，研究组血尿酸、8-OHdG、3-NT水平低于对照组（P<0.05）。见表3。
　　2.4  2组治疗前后血清炎症因子水平比较
　　与本组治疗前比较，2组治疗后TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP水平明显降低（P<0.05）;2组治疗后比较，研究组上述炎症因子水平明显低于对照组（P<0.05）。见表4。
　　3  讨论
　　嘌呤代谢异常和尿酸排泄量下降是痛风性关节炎重要的致病因素，单独使用西药效果欠佳[10]。本病属中医学“痹证”范畴。《格致余论》云：“痛风者，四肢百节走痛，方书谓之白虎历节风证是也。”其致病原因为先天禀赋不足，后天摄入过量的肥甘厚味，脾胃失调，湿浊瘀滞于血脉，化痰生热，四肢、关节及肌肉中聚集大量湿热瘀毒，气血运行不畅，诱发痹证。根据患者临床症状治以化瘀通络、清热利湿、排浊解毒[4，11-12]。忍冬藤痛风颗粒中忍冬藤为君药，其性甘味寒，通络镇痛、清热解毒，多用于风湿热痹、关节红肿热痛，能引他药直达病所，缓解关节红肿症状。现代药理学研究发现，忍冬藤中有效成分具有抗炎解热的作用，忍冬藤中的木犀草素抑制血小板凝聚，并阻止血栓形成，增加血流量[13]。牛蒡子消肿散热;黄柏性味苦寒，清热燥湿、泻火解毒、退虚热、清下焦热;蒲公英苦甘寒，清热解毒利湿;木瓜性温，味酸甘，和胃化湿、平肝舒筋。此四味共为臣药。川芎性温，味辛，活血行气、祛风止痛;地龙咸寒，清热熄风、平喘、通络、利尿;僵蚕性平，味咸辛，熄风止痉、祛风止痛、祛风止痒、化痰散结;泽兰味苦、辛，性微温，活血祛瘀、利水消肿。此四味共为佐药。诸药合用，共奏清热利湿、通络止痛、化瘀行气之功。
　　本研究显示，研究组总有效率明显高于对照组（P<0.05），表明中西药联合治疗能有效提高痛风性关节炎的疗效，这与谢兴文等[4]的研究结果一致。2组治疗后中医症状评分明显降低（P<0.05），研究组治疗后各项评分低于对照组（P<0.05）。血清尿酸水平异常升高是痛风性关节炎的重要病因，以晶体形式在软组织和骨表面析出，同时激活炎症因子和吞噬细胞，临床多通过降低析出的尿酸晶體水平而缓解关节破坏程度[14-15]。2组治疗后尿酸水平降低（P<0.05），研究组治疗后尿酸水平低于对照组（P<0.05），提示2组均能有效降低血清尿酸水平，研究组效果更佳。氧化应激反应对于痛风性关节炎的发生及发展有着重要作用，与血清尿酸水平相互影响，其中常用的生物学标志物为8-OHdG、3-NT，二者敏感性高，可精准反映体内氧化应激状态[16-17]。与治疗前比较，2组治疗后8-OHdG、3-NT水平明显下降（P<0.05），研究组治疗后8-OHdG、3-NT水平低于对照组（P<0.05），表明忍冬藤颗粒联合非司他布抑制氧化应激作用更强，可有效维持体内氧化应激状态。患者体内尿酸大量堆积后产生免疫因子，诱发一系列炎症反应，导致体内炎症因子水平显著升高，如TNF-α通过激活单核巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞，增加血管内皮细胞的通透性，加重机体炎症反应[15]。IL-6主要由单核巨噬细胞和T淋巴细胞分泌，提高滑膜炎性细胞的浸润程度，与痛风性关节炎的病情密切相关，可用于反映病情严重程度[9]。除代谢因素外，炎症反应是痛风性关节炎发病的重要因素，IL-1β是巨噬细胞产生的促炎症因子，与特异性受体IL-1R结合后，启动多种信号通路，是痛风性关节炎患者炎症反应的始动因素，同时可提高IL-6、TNF-α等促炎症因子表达水平[17]。2组治疗后炎症因子水平明显降低（P<0.05），研究组治疗后炎症因子水平低于对照组（P<0.05），表明中西药联用可有效抑制炎症反应。非布司他片作为新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，广泛应用于痛风性关节炎，使用后并不会对嘌呤、嘧啶合成及代谢产生影响，它与黄嘌呤氧化酶的钼蝶呤中心结合，使钼辅因子保持氧化还原态，形成稳定复合物，抑制黄嘌呤氧化酶与底物结合，有效抑制尿酸合成[14，18]。同时，非布司他通过抑制尿酸合成以激活血管内皮细胞和单核巨噬细胞，后者吞噬析出的尿酸盐激发机体免疫反应，以抑制炎症因子水平[5]。
　　综上所述，忍冬藤痛风颗粒联合非布司他片能有效改善痛风性关节炎患者的氧化应激状态，抑制炎症反应。但本研究样本量少，研究时间较短，有待进一步研究。
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　　（收稿日期：2018-11-21）
　　（修回日期：2018-12-19;编辑：季巍巍）
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