他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血的临床分析

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　　[摘要]目的 探討他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血的临床效果。方法 回顾性分析2017年1月～2018年2月我院收治的60例环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血患者临床资料，依据疗效的不同分为治疗A组（20例）和治疗B组（40例），A组环孢素A无效换用他克莫司有效，B组环孢素A有效换用他克莫司仍有效。比较两组患者替换前后的血红蛋白、白细胞和血小板水平及60例患者替换前后的不良反应发生情况。结果 两组患者替换前后的血红蛋白、白细胞和血小板水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者替换后的血红蛋白、白细胞和血小板水平均高于替换前，差异有统计学意义（P<0.05）。60例患者替换后的肾功能损伤、神经功能损伤、牙龈增生发生率均低于替换前，差异有统计学意义（P<0.05）；60例患者替换前后的肝功能损伤、胃肠道反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血患者，临床效果更好，不良反应相对较少，值得临床推广应用。
　　[关键词]他克莫司；替代治疗；环孢素A；不耐受；非重型再生障碍性贫血
　　[中图分类号] R556.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（c）-0087-03
　　Clinical analysis of Tacrolimus replacement therapy for non-severe aplastic anemia with Cyclosporine A intolerance
　　LI Ye-jin
　　Department of Internal Medicine of Hematology， Xinyi People′s Hospital， Guangdong Province， Xinyi 525300， China
　　[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Tacrolimus replacement therapy for non-severe aplastic anemia with Cyclosporine A intolerance. Methods The clinical data of 60 patients with non-severe aplastic anemia with Cyclosporine A intolerance admitted to our hospital from January 2017 to February 2018 were retrospectively analyzed， they were divided into treatment group A （20 cases） and treatment group B （40 cases） according to different therapeutic effects. In group A， Tacrolimus was effective when Cyclosporine A was ineffective， but in group B， Tacrolimus was still effective when Cyclosporine A was effective. The levels of hemoglobin， leukocyte and platelet before and after replacement and the occurrence of adverse reactions in 60 patients before and after replacement were compared between the two groups. Results There were no significant differences in the levels of hemoglobin， white blood cells and platelets between the two groups before and after replacement （P>0.05）. The levels of hemoglobin， leukocyte and platelet in the two groups after replacement were higher than those before replacement， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of renal function injury， nerve function injury and gingival hyperplasia in 60 patients after replacement was lower than that before replacement， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of liver function injury and gastrointestinal reaction between 60 patients before and after replacement （P>0.05）. Conclusion Tacrolimus replacement therapy for non-severe aplastic anemia patients with Cyclosporine A intolerance has better clinical effect and fewer adverse reactions， which is worthy of clinical application. 　　[Key words] Tacrolimus； Replacement therapy； Cyclosporine A； Intolerance； Non-severe aplastic anemia
　　再生障碍性贫血临床表现主要是贫血、出血和感染，属于骨髓造血功能衰竭性疾病[1-2]。再生障碍性贫血发病机制比较复杂，可能与T细胞功能亢进，骨髓造血细胞凋亡，全血细胞减少有关[3-4]。临床常用的治疗药物是环孢素A，其联合一些造血药物应用，如果治疗6个月有一定的效果，则继续维持治疗，如果治疗无效，则可以按照重型再生障碍性贫血进行治疗[5-6]。环孢素A常用来治疗自身免疫性疾病、血液系统疾病及寄生虫病，长期服用可能诱发肝、肾、神经系统、胃肠道及血液系统的不良反应[7-8]。本研究通过分析我院收治的60例环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血患者的临床资料，旨在探讨他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血的临床效果，现报道如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料
　　回顾性分析2017年1月～2018年2月我院收治的60例环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血患者临床资料，依据疗效的不同分为治疗A组（20例）和治疗B组（40例）。A组中，男11例，女9例；年龄19～45岁，平均（30.2±7.8）岁。B组中，男24例，女16例；年龄20～46岁，平均（31.8±8.0）岁。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已经我院医学伦理委员会审核批准。纳入标准：随访时间>3个月，符合非重型再生障碍性贫血诊断标准；骨髓增生比例<50%；2系血细胞或3系血细胞减少持续时间>6周；中性粒细胞绝对值<1.5×109/L，网织红细胞绝对值<40×109/L，血小板数量<100×109/L。排除标准：重型再生障碍性贫血或极重型再生障碍性贫血患者；先天骨髓衰竭性疾病患者；骨髓增生异常综合征者；白血病、恶性肿瘤患者。
　　1.2方法
　　1.2.1環孢素A无效定义 环孢素A[德国诺华制药有限公司（德国），批号：J20160508]血药浓度范围150～200 μg/L，维持治疗时间>6个月，全血细胞减少症状仍然没有好转，仍然需要输血治疗。
　　1.2.2环孢素A不耐受定义 是指患者总胆红素和（或者）丙氨酸氨基转移酶>1.5倍的正常值，肌酐高于正常水平，牙龈增生不能耐受，环孢素A血药浓度<150 μg/L，2周时间仍然无改善。
　　1.2.3治疗方法 A组治疗直接按血药浓度75∶1的比例替换为他克莫司（浙江海正药业股份有限公司，批号：H20151112），保持患者的血药浓度维持在4～6 μg/L，B组治疗4周内将环孢素A逐步减量，按血药浓度75∶1的比例替换为他克莫司，保持患者的血药浓度维持在4～6 μg/L。
　　1.3观察指标
　　比较两组患者替换前后的血红蛋白、白细胞和血小板水平及60例患者替换前后的不良反应发生情况。①采用血细胞分析仪（迈瑞全自动血细胞分析仪，型号BC-1800）对血红蛋白、白细胞和血小板水平进行测定。②替换前后不良反应主要包括肾功能损伤、肝功能损伤、胃肠道反应、神经功能损伤、牙龈增生。
　　1.4统计学方法
　　采用统计学软件SPSS 22.0分析数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组患者替换前后血红蛋白、白细胞和血小板水平的比较
　　两组患者替换前后的血红蛋白、白细胞和血小板水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者替换后血红蛋白、白细胞和血小板水平均高于替换前，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。
　　2.2 60例患者替换前后不良反应发生情况的比较
　　60例患者替换后的肾功能损伤、神经功能损伤、牙龈增生发生率均低于替换前，差异有统计学意义（P<0.05）；60例患者替换前后的肝功能损伤、胃肠道反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。
　　3讨论
　　再生障碍性贫血属于自身免疫性疾病的一种，T细胞会发生异常活化，Th1细胞功能亢进，造血因子受到抑制，骨髓造血干细胞受损，发生过度凋亡，进而出现全血细胞减少，甚至感染等临床症状[9-10]。T细胞的活化初始，主要是依靠钙调节神经磷酸酶途径，对T细胞激活，同时抑制他克莫司、环孢素A的作用靶点[11-12]。他克莫司、环孢素A可以分别结合免疫亲和蛋白，形成复合物和钙调节神经磷酸酶结合，进而抑制磷酸化，影响活化的T细胞核因子，达到抑制T细胞活化增殖的目的[13-14]。他克莫司对T细胞活化抑制的作用浓度低于环孢素A作用浓度的100倍，还可以抑制外周炎性因子的表达，并且在抑制白细胞介素-2（IL-2）转录方面大于环孢素A 100倍[15-16]。环孢素A属于一种多肽，含有11个氨基酸，其作为一种免疫抑制剂在临床上应用比较广泛，但是其也有一定的毒副作用。在治疗再生障碍性贫血方面也可能存在无效的情况。他克莫司是从链霉菌中分离出来的产物，属于强力免疫抑制剂的一种，其作用效果更加明显，药物作用浓度更低，带来的不良反应也相对较少[17-18]。
　　本研究通过回顾性分析2017年1月～2018年2月我院收治的60例环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血患者临床资料，结果显示，两组患者替换前后的血红蛋白、白细胞和血小板水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者替换后的血红蛋白、白细胞和血小板水平均高于替换前，差异有统计学意义（P<0.05）。提示两组患者通过他克莫司替代治疗后，血红蛋白、白细胞和血小板水平均获得了明显的提高，临床疗效更加明显。60例患者替换后的肾功能损伤、神经功能损伤、牙龈增生发生率均低于替换前，差异有统计学意义（P<0.05）。提示应用他克莫司后，可以降低药物应用的量，提高了药物敏感度，降低了不良反应的发生率。他克莫司、环孢素A在抑制T细胞活化方面的机制基本是相同的，都是抑制细胞信号通路，但两者细胞内免疫结合蛋白是不同的，因而在治疗再生障碍性贫血过程中的药物敏感性也是不同的。 　　综上所述，他克莫司替代治疗环孢素A不耐受的非重型再生障碍性贫血患者，临床效果较好，不良反应相对较少，值得临床推广应用。
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　　（收稿日期：2018-12-03 本文编辑：刘克明）
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