心房纤颤抗凝治疗出血风险评估的研究进展

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　　[摘要] 心房颤动是已被证实的缺血性脑卒中的独立危险因素。口服抗凝药物治疗能显著减少栓塞事件的发生，但抗凝治疗存在一定的出血风险，尤其是致命性大出血。因此，对房颤抗凝治疗患者的出血风险评估尤为重要。该文拟对房颤患者抗凝治疗的出血风险评估方法进行综述，为合理的临床决策提供一定的指导。
　　[关键词] 心房颤动；抗凝；出血评分
　　[中图分类号] R541.7+5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2019）03（c）-0192-03
　　[Abstract] Atrial fibrillation （AF） has been identified as an independent risk factor for ischemic stroke. Oral anticoagulants substantially reduce the risk of thromboembolic events， but with an inherent increased bleeding risk. And major bleeding may be devastating for AF patients. Therefore， evaluation of the risk of bleeding in AF patients on oral anticoagulation is critical important. Here， we review bleeding risk scores for AF patients on oral anticoagulation which could guide the selection of the most appropriate prophylactic measures.
　　[Key words] Atrial fibrillation； Anticoagulation； Bleeding risk score
　　随着老年化社会的加剧，心房颤动患者亦逐年增多。2004年，我國首个房颤流行病学调查显示，30～85岁居民中房颤的患病率为0.77%；患病率随年龄显著增加，80岁以上人群中患病率达30%[1]。房颤是脑卒中的独立危险因素，约25%的缺血性脑卒中来源于房颤。房颤患者的卒中风险是普通人群的5倍，且卒中风险随房颤患者年龄增加而显著上升。因此，有效预防脑卒中发生对房颤患者尤为重要。
　　抗凝治疗是预防房颤患者卒中事件发生的有效措施。在非瓣膜性房颤患者血管栓塞一级预防的临床研究中（SPAF、SPINAF、BAATAF、CAFA、AFASAK），给予房颤患者华法林治疗，其脑卒中风险降低68%，病死率下降33%[2]。但抗凝治疗存在出血风险，严重者危及生命，使其临床应用受到限制。据统计，华法林在美国的应用率为50%，而在中国仅为20%[3]。临床实践中，对患者进行有效的出血风险评估，实施合理抗凝治疗，可显著降低出血风险，具有重要的临床价值。因此，该文就房颤抗凝出血风险的评价体系及进展进行综述，为房颤患者抗凝治疗提供合理的评价工具，减少出血事件发生。
　　1 房颤抗凝出血评分系统
　　1.1 HEMORR2HAGES评分系统
　　HEMORR2HAGES评分系统产生于2006年，其项目主要由抗凝相关的出血危险因素构成[4]。该评分项目包括：肝或肾功能不全、酗酒、恶性肿瘤、高龄（年龄>75岁）、血小板减少或功能异常、再出血、高血压、贫血、遗传因素（CYP2C9单核苷酸多肽性）、跌倒和卒中。再出血的分值权重为2分，其他因素均为1分。出血风险随分值升高而增加，0分时患者出血风险为1.9%，1分时为2.5%；2分时为5.3%；3分时为8.4%；4分时为10.4%；≥5分时出血风险为12.3%。研究者提出：0～1分为低危患者，2～3分为中危患者，≥4分为高危患者。该评分系统临床应用较少，主要存在两方面缺陷：①系统项目多且复杂，使用不便；②评分系统中含遗传学指标，临床不做常规筛查，使用范围受限。
　　1.2 Shireman 评分系统
　　Shireman 等通过对26 345 例老年房颤患者（年龄≥65 岁）的数据进行分析，建立一个包含8个因素的出血评分系统[5]。该评分系统的方程式如下：危险得分=（0.49×年龄≥70岁）+（0.32×女性）+（0.58×远期出血事件）+（0.62×近期出血事件）+（0.71×酒精/药物滥用）+（0.27×糖尿病） +（0.86×贫血）+（0.32×抗血小板治疗）；其中每项因素为1分，否则为0分。评分≤1.07为低危，1.07～2.19为中危， ≥2.19为高危；统计发现，低危患者的出血风险为0.9%、中危患者为2.0%、高危患者为5.4%。该评分系统使用繁琐，临床可操作性仍较差。
　　1.3 HAS-BLED评分系统
　　HAS-BLED评分系统是在欧洲心脏调查数据库基础上建立的，并首次被ESC 2010房颤指南推荐[6]。该数据库共纳入3 978例房颤患者，随访1年，观察抗凝相关大出血的危险因素（大出血定义为：颅内出血，或需住院治疗的大出血，或血红蛋白下降 2 g/L，或需输血治疗的大出血）。经回归分析发现出血最相关的危险因素，即HAS-BLED，分别代表：高血压（收缩压>160 mmHg）、肾功能异常、肝功能异常、脑卒中、出血病史或出血倾向、易变的国际标准化比值（INR）、年龄（>65岁）、药物滥用（如抗血小板药物）和酗酒。上述每项因素为1分，最高评分为9分。HAS-BLED评分0～2分属于出血低危患者，≥3分时出血风险增高。在该研究中，HAS-BLED评分为3分时出血风险为3.74%，5分时达12.5%。国内研究显示，房颤患者HAS-BLED评分随年龄增加而增加，在65～79岁组、80～89岁组及≥90岁组，HAS-BLED评分分别为：（2.9±0.2）、（5.2±0.2）及（5.6±0.2）分。高高龄患者大出血风险接近卒中风险，易出现双向事件[7]。HAS-BLED评分系统结构简单、便于操作，已在临床实践中得到推广。 　　必须注意的是，HAS-BLED评分高危并非抗凝禁忌。房颤患者的血栓形成与出血有相同的危险因素，出血风险高的患者发生血栓栓塞事件的几率也高，这类患者接受抗凝治疗的净获益可能更大。高危患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素（如高血压、肝肾功能异常等）；并进一步加强凝血功能监测，尤其是启动华法林治疗时或调整剂量期间。此外，HAS-BLED还可预测房颤脑栓塞患者抗凝治疗的出血转化风险。相关学者对101例房颤脑栓塞患者进行观察，HAS-BLED评分低危组出血转化发生率为37.5%；而高危组为58.5%；HAS-BLED评分是房颤脑栓塞患者抗凝治疗出血转化的独立危险因素[8]。
　　1.4 ATRIA评分系统
　　ATRIA模型是2011年基于房颤抗凝和危险因素研究队列（ATRIA）的数据建立的[9]。该研究共随访9 186名房颤患者，华法林治疗的观察数据为32 888人1年，随访期间共有461起大出血事件（致命性出血，或需要输血治疗，或危险部位出血，如颅内、腹膜后）。經Cox回归，共5个独立的危险因素进入模型，组成ATRIA评分系统，即：贫血（3分）、严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL/min或需透析治疗，3分）、年龄（≥75岁，2分）、既往出血史（1分）、高血压（1分）。ATRTA评分0～3为低危患者，出血风险为0.8%；4分为中危患者，出血风险为2.6%；5～10分为高危患者，出血风险为5.8%。有学者[10]对ATRIA出血风险模型提出质疑，包括人群选择的偏倚、危险因素的纳入及标准问题等；上述情况使ATRIA评分在临床应用较少。
　　1.5 ORBIT评分系统
　　2015年，通过随访美国7 411例房颤抗凝患者（平均随访时间为2年），研究者得出5个房颤抗凝患者大出血的最强预测因子，构成ORBIT评分系统[10]。分别为：高龄（≥75 岁，1分）、血红蛋白下降（男性<13 mg/dL，女性<12 mg/dL）或红细胞比容低（男性<40%，女性<36%）或既往贫血（2分）、既往出血史（2分）、肾功能不全（肾小球滤过率<60 mL/min/1.73 m2，1分）、抗血小板治疗（1分）。其中 0～2 分为低危患者，出血风险为2.4%； 3 分为中危患者，出血风险为4.7%；>4 分为高危患者，出血风险为8.1%。研究者对ORBIT评分系统在ORBIT-AF 和 ROCKET-AF 队列中进行验证，不同评分预测结果的信度：ORBIT评分>ATRIA 评分>HAS-BLED 评分。ORBIT评分简单实用，有较好的应用前景。
　　1.6 ABC出血风险评分系统
　　前述的脑出血风险评估系统主要基于临床相关危险因素，无法动态监测房颤抗凝患者出血风险，缺乏精确性。近年来研究发现，多种生物学标志物与房颤抗凝患者出血密切相关，主要包括高敏心肌肌钙蛋白（hs-Tn）、生长分化因子-15（GDF-15）和血红蛋白。Hs-TnT是心肌损伤的标志物，观察发现其升高可增加房颤患者出血风险。GDF-15是一种炎性标志物，其生物学功能包括抗炎、抑癌、促癌及抑制细胞生长等。GDF-15可能通过一种与抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体类似的机制降低血小板的生物活性，导致凝血功能紊乱，增加出血风险。2016年建立的ABC出血风险评分即是一种基于生物标志物为基础的房颤抗凝评分系统[11]。该评分系统包括：GDF-15、Tn T、出血史、血红蛋白和年龄5个因素，每个因素不同水平对应不同权重分值，最终得出整体评分及其对应的出血风险。ABC出血风险评分将年龄、临床病史和生物学标志物相结合，可以动态监测患者的出血风险；但其操作复杂，实际应用效果亟待临床进一步验证。
　　2 不同出血评分系统的比较
　　2012年，学者[12]利用AMADEUS研究数据比较HAS-BLED、HEMORR2HAGES和ATRIA 3种出血评分的预测价值。AMADEUS是一项多中心、随机、开放、非劣性研究，其目的是比较艾卓肝素与维生素K拮抗剂对房颤患者的抗凝治疗作用；研究主要安全性终点事件为任何临床相关出血事件，包括严重的出血和临床相关的非严重出血事件。结果显示：HAS-BLED评分在预测任何临床相关出血方面最佳，净再分类改善指数（NRI）较HEMORR2HAGES和ATRIA分别提高了10.3%和13.0%。HAS-BLED评分的C指数高于HEMORR2 HAGES和ATRIA，分别为0.60、0.55 和 0.50。决策曲线分析上，在任何介值水平，HAS-BLED评分对临床相关出血事件的决策最优。且HAS-BLED评分是唯一能预测颅内出血事件的评价系统。但必须注意的是，尽管HAS-BLED评分优于另外2个评分系统，这3个评分系统只表现出中等程度预测性能。
　　采用RE-LY的数据比较ABC出血风险评分、HAS-BLED评分和ORBIT评分对房颤抗凝患者的出血预测价值[11]。RE-LY研究目的是在房颤高危患者中比较达比加群与华法林预防血栓性卒中作用。研究结果发现，ABC出血风险评分有较高的评估能力，其C指数为0.71，明显高于后两者的0.62和0.68。因此，ABC出血风险评分可能取代HAS-BLED评分和ORBIT评分成为广泛应用于临床的新评分。
　　综上所述，出血评分系统由单纯危险因素的评分系统发展到以生物学标志物为基础的综合性评分系统，为房颤抗凝患者提供更加精确的出血风险评估。但各评分系统的预测价值尚处于中等水平。比较而言， HAS-BLED评分系统结构简单，便于临床操作，已在临床实践中得到推广；且HAS-BLED评分系统是唯一能预测颅内出血事件的评价系统。
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　　（收稿日期：2018-12-23）
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