儿童贫血的诊治新进展

来源:用户上传      作者:

　　[摘要] 贫血是儿童时期的常见病，如果不及时发现，积极诊治，严重者会影响儿童的生长发育。儿童贫血病因复杂，各种类型贫血的发病机制、诊疗手段及预后差异很大。营养不良性贫血，尤其是缺铁性贫血最为常见，年龄越小，发病率越高。在基层医疗单位，进行血常规的检验可以初步判断缺铁性贫血，给予补充铁剂可纠正贫血，对于治疗无效、诊断不明的贫血，需考虑存在炎症、风湿免疫性疾病、肿瘤、溶血及慢性病可能，需转至有血液病专科的医院诊治。积极寻找贫血的病因，给予及时、正确的治疗是至关重要的。本文总结了营养不良性贫血、炎症性贫血、风湿免疫性疾病贫血、肿瘤相关性贫血、溶血性贫血、继发性贫血等的流行病学、发生机制、诊断及治疗方案等方面的研究进展，为儿童贫血的诊断和治疗提供临床思维。
　　[关键词] 缺铁性贫血;炎症性贫血;肿瘤相关性贫血;溶血性贫血;贫血
　　[中图分类号] R725.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（b）-0051-04
　　贫血是指人体外周血中单位容积内的红细胞数量或者血红蛋白（Hb）含量减少的一种常见的临床症状。儿童易受各种外界因素影响而发生贫血。导致儿童贫血的常见病因有营养不良、病原微生物感染、自身免疫功能紊乱、恶性肿瘤、溶血及各种慢性疾病。儿童年龄越小，贫血发病率越高，5岁以下发病率高达47.4%，学龄儿童发病率达25.4%[1]。1988年我国小儿血液病会议制定的小儿贫血诊断标准[2]：出生不足10 d新生儿Hb<145 g/L，10 d～3个月Hb<100 g/L。2011年WHO制定的诊断标准[3]：6个月～5岁，Hb<110 g/L，5～12岁Hb<115 g/L，12～15岁Hb<120 g/L。Hb>90 g/L为轻度贫血，60～<90 g/L为中度贫血，30～<60 g/L为重度贫血，<30 g/L为极重度贫血。
　　儿童长期严重的贫血会引起智力水平和免疫功能下降。本文学习了近年来国内外发表的儿童贫血诊治的相关文献，从营养不良性贫血、炎症性贫血、风湿免疫性疾病贫血、肿瘤相关性贫血、溶血性贫血、继发性贫血的流行病学、发病机制、诊断治疗进展几方面进行阐述，以期为儿童贫血的诊断和治疗提供临床思维。
　　1 营养不良性贫血
　　营养不良性贫血是指造血要素含量不足致使红细胞生成障碍引起的贫血。缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）发病率最高，占儿童时期所有贫血的90%以上[4]。
　　营养不良性贫血发病原因与多因素有关：①铁缺乏会引起血红蛋白生成障碍，胞浆发育晚于胞核，引起IDA。幽门螺杆菌感染可致铁缺乏，和IDA呈正相关[5]。②维生素B12和叶酸缺乏，会导致脱氧核糖核酸生成障碍，胞核发育晚于胞浆，引起巨幼细胞性贫血（megaloblastic anemia，MA）。③当血25（OH）D<44 nmol/L时，贫血风险显著增加[6]。补充维生素D后，白细胞介素-6（inter-leukin，IL-6）显著减少，铁调素表达减少，转铁蛋白表达升高[7]，促进了铁元素的吸收和利用。④维生素A缺乏致使红细胞可利用的铁含量减低，当血清视黄醇<0.2 mg/L时，贫血发生率最高[8]。⑤造血要素缺乏可引起多种细胞凋亡调控因子表达紊乱，促进细胞凋亡[9]。
　　目前临床上常用的红细胞参数包括Hb、红细胞计数（RBC）、平均红细胞容积（MCV）、平均红细胞血红蛋白量（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）、红细胞体积分布宽度（RDW）、红细胞压积（HCT）等。根据MCV、MCH，营养不良性贫血分为以下两类：①小细胞低色素性贫血（MCV<80 fL，MCH<27 pg），最常見于IDA，应注意和地中海贫血（以下简称“地贫”）相鉴别。铁代谢检查可以明确诊断，补充铁剂是治疗的关键。②大细胞贫血（MCV>100 fL），多见于MA，需注意与骨髓异常增生综合征等相鉴别，造血要素含量测定可协助诊断，适当补充叶酸和维生素B12为主要治疗方案。
　　根据2010年中华医学会儿科学学会血液学组制定的《儿童缺铁和缺铁性贫血防治建议》[10]，IDA诊疗流程如下：①血细胞形态学符合小细胞低色素性贫血;②寻找病因;③口服元素铁2～6 mg/（kg·d），4周后血红蛋白上升20 g/L，则可诊断IDA;④铁代谢检查，可确诊IDA：血清铁蛋白（serum ferritin，SF）<15 μg/L，血清铁（serum iron，SI）<10.7 μmol/L（60 μg/dL），总铁结合力（total iron binding capacity，TIBC）>62.7 μmol/L（350 μg/dL），转铁蛋白饱和度（transferritin saturation，TS）<15%;⑤骨髓穿刺涂片和铁染色，为诊断的金标准：骨髓可染色铁显著减少甚至消失、骨髓细胞外铁明显减少（0～±）、铁粒幼细胞比例<15%。本病重在预防，应建议婴儿满6月龄起开始添加强化铁的米粉，并继续母乳喂养至24个月[11]。年长儿应注意适当食用富含铁的食物。
　　2 炎症性贫血
　　儿童免疫功能不完善，易受病原体感染。炎症性贫血（anemia of inflammation，AI）是指由于各种急、慢性感染而引起的贫血，在临床中十分常见。
　　AI发病机制主要有以下几个方面：①红细胞生成素（EPO）合成抑制，骨髓对其反应性降低[12];②IL-6等炎性因子促使铁调素mRNA表达，致铁吸收障碍和代谢紊乱[13];③巨噬细胞吞噬衰老的红细胞，储存铁释放减少;④溶血素、内毒素及自身免疫性抗体可引起红细胞膜的破坏，发生溶血[13]。 　　AI多为正常细胞正常色素性贫血或正细胞低色素性贫血[13]，贫血程度轻至中度。骨髓铁染色可见细胞外铁增加。铁代谢检查SI下降，TS正常或下降，TIBC正常或减低，SF正常或升高，可溶性转铁蛋白受体正常[13-14]。IDA多为小细胞低色素性贫血，骨髓检验可见细胞外铁阴性，SI、SF、TS均减低，TIBC升高，可以与AI鉴别[14]。AI以治疗原发病为主，感染控制后，贫血多能改善。
　　传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）是由于EB病毒感染引起的单核-巨噬细胞系统急性增生性疾病，是儿童感染性贫血的主要原因之一[15]。重症病例可累及血液系统，引起溶血性贫血、噬血细胞综合征、再生障碍性贫血等[12]。发病机制如下：①被致敏的B细胞产生抗体黏附于红细胞膜，诱发自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）;②细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞被活化[16]，发生噬血细胞综合征（hematophagocyte syndrome，HPS）;③抑制性T细胞和自然杀伤细胞增多，导致再生障碍性贫血[12]。治疗以抗病毒为主，如伴发AIHA，建议短期给予糖皮质激素缓解症状，对于噬血细胞综合征和再生障碍性贫血，需考虑化疗或骨髓移植治疗[16]。
　　3 风湿免疫性疾病贫血
　　风湿免疫性疾病是由于某些原因导致的机体免疫功能紊乱，属于自身免疫性疾病。常见系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、幼年特发性关节炎等。本病伴发贫血十分常见，如约50%的SLE患儿均表现贫血[17]。
　　风湿免疫性疾病发生贫血的原因主要有以下两个方面：①SLE患儿体内产生红细胞抗体，引起AIHA[18];②多种细胞因子均可减少EPO的产生并抑制其作用，同时上调铁调素水平，阻碍铁转运，引起IDA[17-18]。
　　贫血多为正细胞性，IDA则表现为小细胞低色素性贫血[18]。免疫因素相关性贫血Coomb′s实验阳性。
　　本病以原发病治疗为主，主要为糖皮质激素及免疫抑制剂。EPO联合铁剂、生物制剂应用也有一定效果。
　　4 肿瘤相关性贫血
　　儿童时期恶性肿瘤发病率以每年5%的速度上升，最多见于白血病[19]。肿瘤相关性贫血（cancer related anemia，CRA）是恶性肿瘤自身及治疗过程中出现的贫血，少有患病率的报道，但CRA可影响患儿对肿瘤治疗的反应。
　　CRA的发病机制主要有以下两个方面：（1）肿瘤自身发病过程中引起的贫血：①多种细胞因子可抑制EPO生成，同时上调铁调素的表达，阻碍铁转运[20];②肿瘤伴发大量出血、感染、营养不良均可加重贫血。（2）放疗和化疗引起骨髓抑制及铂类细胞毒性药物使用均可诱发贫血[20]。
　　CRA多为低增生性、正细胞正色素性贫血，铁代谢检测SI、TS减低，SF正常或升高。输注红细胞或全血可用于EPO治疗效果不佳的患儿[21]。EPO的应用可以改善骨髓造血功能，减少输血的需求[20]。应用EPO会导致“功能性”铁缺乏，如果体内铁储备减低至“绝对性”铁缺乏症水平，则需要补铁治疗[20]。
　　5 溶血性贫血
　　溶血性贫血（hemolytic anemia，HA）是指各种原因导致红细胞破坏增加，骨髓代偿不足而发生的贫血，约占所有贫血的5%[22]。
　　HA发生主要与以下兩个方面有关：①遗传因素，可分为血红蛋白病、红细胞酶病和红细胞膜的缺陷，主要有地贫、蚕豆病（glucose-6-phos-phate-dehydrogenase，G-6-PD）和遗传型球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis，HS）。地贫由珠蛋白基因的缺失或点突变所致，导致珠蛋白肽链合成障碍，α-链/非α-链比例失调。G-6-PD为遗传性葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏，溶血发生于使用蚕豆或某些药物后。HS是由于红细胞膜收缩蛋白的异常导致的细胞膜通透性改变，从而引起溶血。②获得性溶血性贫血，诱因包括感染因素及免疫因素。感染因素多见于EB病毒感染、支原体感染、疟原虫感染等。免疫因素多见于阵发性睡眠型血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）、AIHA、新生儿血型不合溶血病、药物诱导的免疫性溶血性贫血（drug-induced immune hemolytic anemia，DIIHA）等。PNH是基因突变引起细胞表面的膜蛋白缺失，导致细胞被补体破坏而发生的溶血，为血管内溶血。AIHA由于免疫功能紊乱，产生自身红细胞的抗体和/或补体，致使红细胞破坏增加，为血管外溶血。新生儿血型不合溶血病由于母亲产生与胎儿血型抗原不配的血型抗体，通过胎盘进入到胎儿体内，引起的同族免疫性溶血。DIIHA是由于使用某些药物后，体内产生了药物抗体从而引起溶血，哌拉西林是目前最常见的引起药源性溶血的药物[23]。
　　HA多为正细胞性贫血，而地贫则表现为小细胞低色素性贫血，与IDA极易混淆[13]。特异性的检测技术，如Coomb′s实验、红细胞膜及酶学检测、血红蛋白链检测、酸溶血试验、异丙醇试验、红细胞渗透脆性试验、流式细胞仪检测、骨髓检测等仍是目前临床的主要诊断手段。祛除原发病及诱因、丙种球蛋白或激素治疗、单克隆抗体、脾脏切除或脾动脉栓塞是目前临床主要治疗方法。
　　地贫在全球出生缺陷中排行第三，在我国多发生于南方诸省。轻型地贫和IDA的临床表现、红细胞参数检验相似，二者均表现为MCV、MCH、MCHC降低，RET#、RET%、HFR%、MFR%、IRF升高，RET-He、LFR%降低[24-25]。有研究发现RET-He与HGB、MCV、SI、TS呈正相关，而与转铁蛋白呈负相关[26]。RET-He可辅助可溶性转铁蛋白受体（sTfR）指标诊断IDA，当RET-He<20.9 pg时，灵敏度最高[24]。对夫妇双方进行血红蛋白电泳联合地贫基因检测，能够在产前预测本病，减少重型地贫患儿的出生[27]。重型β地贫患儿需长期规律接受输血治疗及祛铁治疗，造血干细胞移植是根治地贫的唯一方法[28]。 　　6 继发性贫血
　　继发性贫血是指除造血系统以外的其他系统疾病影响造血系统而引起的贫血，儿童时期相对少见。
　　继发性贫血多见于以下两个方面：①慢性肾疾病（chronic kidney disease，CKD）患者贫血患病率为15.4%[29]。贫血与EPO产生不足或低反应、铁元素等造血要素缺乏、铁调素水平上升、炎症、毒素、出血、维生素D缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进等有关[30]。贫血程度轻重不一，正细胞性、小细胞低色素性贫血、MA均可见。治疗手段主要为红细胞生成刺激剂及铁剂[29]。②甲状腺功能减退症患儿是由于EPO生成不足，骨髓反应低下，加之造血要素吸收不良，从而引起貧血[31]。贫血多为轻至中度，正细胞性、小细胞低色素性、大细胞性均可见。恢复甲状腺功能为治疗的关键。
　　儿童贫血多属营养不良性贫血，但仍有少数贫血可以是复杂疾病的表现之一。对于症状典型、无复杂病因的患儿，红细胞参数的检查简便、无痛苦，在广大基层医院均可开展，有利于我国目前推行的分级诊疗制度的实施。对于情况复杂的贫血，需通过细致地询问病史，有针对性地选择实验室检查来确诊，并及时地将患儿转诊到有血液病专科的医院进行诊治，以期及时地明确病因并治疗。
　　[参考文献]
　　[1]  WHO. Worldwide prevalence of anaemia 1993-2005：WHO global database on anemia [R]. Geneva，World Health Organization，2008.
　　[2]  张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007.
　　[3]  WHO. Hemoglobin concentration for the diagnosis of anemia and assessment of severity [DB/OL]. Geneva，Switzerland：WorldHealth Organization，2011（WHO/NMH/NHD/MNM/11.1）. http：//www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin.pdf，accessed [date]
　　[4]  季成叶.儿童少年卫生学[M].北京：人民卫生出版社，2012：140-142.
　　[5]  张耀东，胡群，刘双又，等.中国儿童幽门螺杆菌感染与缺铁性贫血关系的Meta分析[J].中国妇幼保健，2012， 27（12）：1907-1909.
　　[6]  Nikooyeh B，Neyestani TR. Poor vitamin D status increases the risk of anemia in school children：National Food and Nutrition Surveillance [J]. Nutrition，2018，47：69-74.
　　[7]  Zughaier SM，Alvarez JA，Sloan JH，et al. The role of vitamin D in regulating the iron- hepcidin- ferropor- tin axis in monocytes [J]. J Clin Transl Endocrinol，2014，1（1）：19-25.
　　[8]  金春华，王晓燕，张丽丽，等.儿童维生素A缺乏与血红蛋白水平及呼吸道感染相关性研究[J].临床儿科杂志，2017，35（10）：755-758.
　　[9]  郭玉洁，王艳，林凤茹.营养性贫血患者MCL-1和BAK蛋白的表达及其临床意义的研究[J].中国实验血液学杂志，2012，20（6）：1419-1422.
　　[10]  《中华儿科杂志》编辑委员会，中华医学会儿科学分会血液学组，中华医学会儿科分会儿童保健学组.儿童缺铁和缺铁性贫血防治建议[J].中国儿童保健杂志，2010， 18（8）：724-726.
　　[11]  杨月欣，苏宜香，汪之顼，等.7～24月龄婴幼儿喂养指南[J].临床儿科杂志，2016，34（5）：381-387.
　　[12]  赵欣，李春艳，宋丽君，等.儿童EB病毒感染相关性疾病特征及分析[J].中国妇幼保健，2013，28（32）：5320-5321.
　　[13]  洪之武，任建安.感染致贫血的研究进展[J].医学研究生学报，2012，25（4）：414-417.
　　[14]  郭霞，高举.儿童贫血的诊断思路[J].中国实用儿科杂志，2014，29（11）：805-810.
　　[15]  蓝淑玲，叶铁真，叶志英，等.191例住院儿童贫血病因分析[J].中国小儿血液，2002，7（4）：176-179.
　　[16]  中华医学会儿科学分会感染学组.儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议[J].中华儿科杂志，2016，54（8）：563-568.
　　[17]  黄建萍，都娟.常用儿童风湿免疫性疾病实验室检验指标解读[J].中国实用儿科杂志，2014，29（2）：109-114.
　　[18]  王佳，刘毅.风湿性疾病贫血发病机制及研究进展[J].实用医学杂志，2012，28（22）：3842-3843.
　　[19]  安嘉璐，田玲，周艳玲，等.基于文献计量学的国际儿童肿瘤研究态势分析[J].中国医药导报，2015，12（10）：139-143. 　　[20]  中国临床肿瘤学会肿瘤相关性贫血专家委员会.肿瘤相关性贫血临床实践指南（2015-2016版）[J].中国实用内科杂志，2015，35（11）：921-930.
　　[21]  Rodgers GM，Gilreath JA，Achebe MM，et al. Cancer-and chemotherapy induced anemia，version 1 [J]. J Natl Compr Canc Netw，2018，6（6）：536-564.
　　[22]  邹彩艳，文飞球，刘冯，等.83例儿童急性溶血性贫血临床分析[J].中国小儿血液与肿瘤杂志，2008，13（2）：71-73.
　　[23]  Garratty G，Arndt PA. Drugs that have been shown to cause drug-induced immune hemolytic anemia or positive direct antiglobulin tests： some interesting findings since 2007 [J]. Immunohematology，2014，30（2）：66-79.
　　[24]  王也飞，余文红，杨帆，等.网织红细胞血红蛋白含量测定对小细胞贫血分类的意义[J].诊断学理论与实践，2010， 9（3）：229-232.
　　[25]  王英，潘昆贻，黄际宪.红细胞与网织红细胞参数在缺铁性贫血与地中海贫血患儿中的意义[J].热带医学杂志，2014，14（10）：1303-1305，1332.
　　[26]  Baart AM，Balvers MGJ，Hopman MTE，et al. Reticulocyte hemoglobin content in a large sample of the general Dutch population and its relation to conventional iron status parameters [J]. Clinica Chimica Acta，2018，483：20-24.
　　[27]  张艳芳，谢丰华，万志丹，等.血红蛋白电泳联合地中海贫血基因检测对地中海贫血患者的诊断价值[J].中国优生与遗传杂志，2017，25（5）：29-31.
　　[28]  王燕燕，李晓辉，徐西华.地中海贫血诊治进展与我国现状[J].中国实用儿科杂志，2013，28（6）：473-476.
　　[29]  王祎星，马红珍.肾性贫血的发生机制与治疗研究进展[J].浙江医学，2018，40（5）：537-540.
　　[30]  林霞，冯江超.铁调素与肾性贫血相关影响因素的研究进展[J].中国血液净化，2018，17（5）：308-312.
　　[31]  于飞，方海宁，汪小霞，等.儿童甲状腺功能减退症的特殊临床表现及误诊分析[J].中国医药导报，2018，15（21）：48-50，97.
　　（收稿日期：2018-08-31  本文編辑：苏   畅）
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-14774779.htm