中西医诊治失眠研究进展

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　　摘要 失眠在临床上是最常见的睡眠障碍性疾病。长期、严重的失眠不仅给患者身体、人际关系、生活和工作等带来负面影响，还可能导致恶性事故发生。根据中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组的报告：在中国，有45.4%被调查者在过去的1个月中，有经历过不同程度的失眠。主症包括：入睡困难、持续睡眠时间过短、早醒，并有日间功能障碍;影响到患者的情绪及社会功能，影响生命质量，失眠也是心脑血管疾病、糖尿病及抑郁症的独立危险因子。据此，本文通过搜索国内外文献资料，对失眠这疾病从流行病学、病因病机及最新的诊断治疗进行综述，以期为更好治疗失眠提供些新的临床依据。
　　关键词 失眠;睡眠障碍;抑郁症;流行病学;诊断;治疗;综述
　　Abstract Insomnia is the most common sleep disorder disease in clinical.Patients with long-term，severe insomnia，not only leat bad effct to the body，but also affet the life and work，such as a negative impact，can also lead to malignant accident.According to the Chinese medical association of neurology branch of sleep disorders committee report：in China，45.4% of respondents in the past month，have experienced varying degrees of insomnia.Primary symptom including：difficulty sleeping，and continue to sleep time is too short，wake up early，and daytime dysfunction; Affect the patient′s emotional and social function，affect the quality of life.Insomnia is one disease of heart head blood-vessel，an independent risk factor for diabetes and depression.Therefore，in this paper，by searching the literature at home and abroad，for insomnia from the epidemiology，etiology and pathogenesis of the disease and the latest to review the diagnosis and treatment，in order to provide some new clinical basis for better treatment of insomnia.
　　Key Words Insomnia;Sleep disorder;Depression;Epidemiology;Diagnosis;Treatment;Review
　　中图分类号：R338.63文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2019.04.057
　　中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组给出的报告显示：在一个随机进行的调查中，有45.4%的被调查者表示：在过去的1个月中，经历了不同程度的失眠[1]，國外也有调查，平均每3个成年人中，有一个出现睡眠问题[2]，常见症状有：入睡困难（入睡超30 min），伴有日间功能障碍[3];失眠的日间功能障碍症状表现为：疲倦感（躯体性、精神性）、对事物缺乏主动性、情绪异常（心情差，易紧张、焦虑或激惹）、躯体感觉不舒适（头痛、头晕、颈肩部僵硬感、身体某处触痛、胃肠道功能紊乱）、认知功能下降（注意力、反应力、计算力和记忆力下降），社交障碍，工作能力下降，工作中事故率增加，生活中幸福感下降等[4]。
　　值得注意的是，那些感觉失眠很痛苦，时常谈论的话题多是失眠及失眠的困扰，日间就一直担忧晚上会失眠，并想要解决的主诉及行为也等同于一种失眠的功能障碍表现[4]。我国从古代开始就有关于失眠的记载，《黄帝内经》有记“目不瞑”“不得卧”，《伤寒论》中有“虚劳虚烦不得眠，酸枣仁汤主之”，《难经》里所记载失眠称为“不寐”，沿用至今。《张氏医通》记有：“平人不得卧，多起于劳心思虑，喜怒惊恐，是以举世用补心安神药，鲜克有效，曷知五志不伸，往往生痰聚饮”。吴澄《不居集·上集·卷之二·心经虚分阴阳》中记载：“心经因使心费神，曲运神机，心血被耗，心气必亏，心包之火逆甚，则心神必不宁而荡散，心烦壮热，不寐怔忡”。“愤怒太过，肝气上逆，内邪蕴滞，烦扰不寐”。张景岳云：“忿怒之不寐者，皆由内邪滞逆之扰也”。《清代名医医案精华·不寐》记载：“忧思抑郁，最损心脾……心为君主之官，脾乃后天之本，精因神怯以内陷，神因精伤而无依，以故神扰意乱，竟夕不寐”。对于大部分失眠的人来说，失眠症状一般能在数周内自动好转直至完全消失，但对于症状较重的，约有50%的人会发展成慢性失眠[6]，本文对国内外文献进行搜索，从失眠障碍疾病的流行病学、病理生理机制和诊疗进展予以综述，拟为更妥善治疗该疾病提供部分新的临床证据。
　　1 分类综述
　　1.1 失眠的诊断与评估 1）失眠指即使有合适的睡眠机会与良好的睡眠环境，但对睡眠的时间和（或）睡眠的质量仍感觉不满意，且明显影响到日间生活的一种主观感受[1]。现代医学认为：失眠是机体生物钟紊乱，对觉醒的失调，生理上会表现出机体的代谢率、大脑的糖代谢、血压及皮质醇等增高，睡眠状态下脑电过度活动;在对失眠患者进行电生理及PET、SPECT和fMRI等检查以期了解其神经功能的改变，结果显示：失眠患者脑部确实存在异常，在情绪、认知等相关的区域，多个局部和整体的功能均有异常;国内有学者进行了研究，发现失眠患者的杏仁核与丘脑、岛叶、纹状体功能连接减弱，跟前运动皮质、感觉运动皮质功能连接增强;并且发现，匹兹堡睡眠质量的指数跟杏仁核与前运动皮质功能连接状态呈正相关。有学者在失眠患者处在不同阶段时的大脑进行扫描，发现失眠患者的大脑某些部位容量减少，如：左额叶皮质、松果体、海马等，并且容量的减少跟失眠的轻重程度呈现相关性[7-9]。《美国神经疾病诊断和统计手册》（第4版）（DSM-IV，1994）里把失眠分原发性失眠和继发性失眠[10]，之后，此诊断方法沿用20余年。近年来，开展了生物-心理-社会医学模式的研究，发现在很多情况下，各种慢性疾病（高血压、冠心病等）、精神类疾病（焦虑、抑郁症等）与失眠三者互为因果，原有的原发与继发性失眠的诊断是不严谨的。因此，美国第5版《精神疾病诊断与统计手册》（DSM-5）对失眠障碍的诊断不再进行原发、继发的分类，失眠障碍能单独诊断，也可诊断为其他疾病的并发症[11]。《睡眠障碍国际分类》（ICSD-3）2014也采用了这个诊断[4]。DSM-5注重了在诊断失眠障碍时，要考虑失眠是发作性（病程短，每次发生在1～3个月内）、持续性（病程持续3个月以上），还是复发性（1年内有2次以上发作），根据发作的次数和持续的时间将失眠分3类[11]。2）ICSD-3也把失眠分3类：慢性失眠（病程超过3个月）、短期失眠（病程在1～3个月内）和其他失眠[11]。关于失眠的评估方法有主观和客观方式，主观评估包括自评量表和和他评量表。常用的量表有：a.匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）;b.失眠严重指数（ISI）;c.疲劳严重度量表（FSS）、生命质量自评量表SF-36;d.汉密顿焦虑量表（HAMA）、汉密顿抑郁量表（HAMD）;e.睡眠个人信念和态度问卷（DBAS）等[12]。多导睡眠图主要用于睡眠和梦境研究以及抑郁症和睡眠呼吸暂停综合征的诊断，是评估睡眠质量的标准工具。目前诊断失眠主要的依据还是患者主诉睡眠困难，并不必须客观的睡眠评估，其他引起睡眠困难的原因，如不定腿综合征、睡眠呼吸暂停等疾病，以及由精神类疾病引起睡眠困难，则需要行多导睡眠图的检查[13]。 　　1.2 失眠的流行病学分析 失眠易反复发作及慢性持续，在人群中，慢性的失眠患者由有6%～10%[14]。骆春柳[15]调研后指出：失眠在青少年中亦较常见，失眠程度跟年龄、性别、抑郁、焦虑有关。失眠、焦虑、抑郁的程度很可能会随年龄增加而提高。而女性出现失眠、焦虑和抑郁较男性高。啜阿丹[16]亦认为中青年、女性及脑力劳动者是失眠的易患人群。此外，相对来说，老年人较容易出现的失眠症状，如早醒等，此类症状较少影响到老年人的日常生活，故诊断老年人失眠的比例并不高。在重度抑郁的患者里，约80%的患者存在失眠，对这些患者进行调查后发现，其实失眠障碍是早于抑郁的发生[17]，一个近期的Meta分析显示了，抑郁症的患者存在失眠障碍，发展为重度抑郁事件（Majordepressionevent）的风险比没有失眠的患者高两倍[18]。此外，人类长期每晚总的睡眠时间不足6 h，失眠就成为了冠心病、急性心肌梗死、心功能衰竭、高血压病、糖尿病等慢性疾病的独立危险因子[19-24]。
　　1.3 失眠的治疗 目前，治疗失眠的主要方式有3种;1）认知行为疗法;2）是药物干预;3）中医药干预。对于失眠的疗效，跟很多因素相关，失眠程度的轻重，持续时间的长短，是否有合并症，失眠患者是否愿意进行认知行为疗法，使用药物所产生的副作用的耐受情况，以及中医药对方干预治疗的正确认识和依从性。
　　1.4 认知行为疗法（Cognitivebehavioraltherapy，CBT） CBT是通过改变不良的心理和行为以达到治疗效果的方式，包括睡眠健康教育、对刺激的控制、对睡眠限制的认识、对矛盾意念的控制、放松治疗、认知治疗、多组分的治疗和对失眠的认知和行为进行治疗[25]。CBT是一对一或团体进行（一般6～8人），理论上，这是一种较理想的治疗方法，可现实中，该治疗需专业的医生进行指导，费时，相对来说，疗效亦慢。而有治疗资质的该专业的医生不多，患者亦难持续地坚持治疗，故认知行为疗法在我国国内未能普及，得到该治疗的患者不多，事实上在全世界，慢性失眠的患者进行认知行为疗法的也不到1%[26]。
　　1.5 西药治疗
　　口服镇静催眠类药物起效快，方便，目前仍是国内外治疗失眠主要的方法[27]。常用于治疗失眠的药物，一般分为4类：1）苯二氮艹卓受体激动剂（BZRAs）：艾司唑仑、地西泮、阿普唑仑、氯硝西泮、唑吡坦、艾司佐匹克隆等;2）褪黑素受体激动剂：雷美尔通;3）具有镇静作用的抗抑郁药：阿米替林、曲唑酮、米氮平、氟伏沙明、多塞平、喹硫平、奥氮平等;4）食欲素受体拮抗剂：苏沃雷生。我国国内治疗失眠的药物目前仍以γ-氨基丁酸（GABA）药物为主[28]，
　　1.5.1 苯二氮艸卓受体激动剂 苯二氮艹卓类药物和衍生物的半衰期不一，临床上，会根据失眠具体症状，选择对应药物，如根据患者是入睡困难为主，还是维持睡眠困难为主选药。这类药通常睡前口服，有一些速效的，如唑吡坦（Zolpidem）可舌下含服，可快速起效。长效的药物，如氯硝西泮（Clonazepam），不推荐用于非顽固性失眠患者，因为该类药物会影响患者第2天的日常生活和工作。在近期的一个Meta分析里，对无并发症的慢性失眠患者，使用苯二氮艹卓类药物与常规观察组比较，苯二氮艹卓类药物能缩短入睡前时间和延长整晚睡眠的总时间[29]。在与安慰剂的随机对照观察，每天晚上服艾司佐匹克隆（Eszopiclone）或间断地服唑吡坦缓释片，能有效地提高患者睡眠质量的自我报告[30]。而且，研究还发现，顽固性的失眠患者，使用CBT加苯二氮艹卓受体激动剂，比只用CBT的疗效好，尤其表现在延长睡眠的总时间上，效果显著;观察比较6个月后的治疗效果，联合治疗的缓解率也更高[31]。但该类药物存在一些不良反应，如第2天可能导致嗜睡、共济失调，甚至谵妄及顺行性遗忘，亦有可能出现与睡眠相关的一些行为紊乱，如梦游等，故有可能导致交通事故发生，及老年人容易发生跌倒等事件[32-33]。最近有研究指出，长期服用该类药物，阿尔茨海默病的发病率可能增加，但该队列研究中，混杂因素较多，故结果仍存在争议[34]。该类药物在失眠患者中被滥用的报告不多见，但对有药物滥用史及乙醇依赖史的患者，用药要谨慎[35]。该类药物的停药方式，临床上推荐缓慢减药，每两周减25%药量，并加上CBT进行治疗，这种停药的方式，对慢性的失眠患者特别适合，约三分之二患者能成功地停掉药物，不再依赖药物[36]。
　　1.5.2 褪黑素受体激动剂 普通的褪黑素因为半衰期太短，未能受批准用于治疗失眠。但有资料显示，对轻度的失眠患者可能是有效的[37]。褪黑素受体激动剂的代表药物有雷美尔通、特斯美尔通等。雷美尔通（Ramelteon）能通过特异受体介导，发挥调节昼夜节律及促进睡眠的作用，是一种新的褪黑激素，其可以缩短入睡时间，但似乎并不能延长整晚睡眠的总时间，因其能缩短患者睡眠的潜伏期，一般用于治疗入睡困难的患者，后发现该药可能也间接地增加失眠患者的睡眠总时间;现该类药物也用于治疗昼夜节律失调的患者，尤其适合老年失眠患者使用[38]。
　　1.5.3 具有镇静作用的抗抑郁药 抗抑郁类药物具有肾上腺素能拮抗、抗组胺、抗胆碱能等作用，所以低剂量的抗抑郁药物常可用于治疗失眠障碍。多虑平（Doxepin）是三环类抗抑郁药，美国食品及药物管理局（FDA）批准多虑平用于治疗失眠障碍，短期使用该药，能减少患者的睡眠觉醒次数，并能延长总的睡眠时间[39]，且多虑平低剂量使用不良反应较少。米氮平（Mirtazapine）亦是FDA推荐用于治疗失眠的药物，当失眠患者有较明显的焦虑和抑郁的情绪时，可考虑加用该药，但是此药可增加患者体质量[40]。
　　1.5.4 食欲素受体拮抗剂 FDA批准食欲素受体拮抗剂（Suvorexant）用于治疗失眠障碍是在2014年，观察试验证明：短期使用（<12周）能缩短入睡时间，减少睡眠中觉醒次数，并可延长睡眠的总时间[41]。但目前并不推荐大剂量使用该药，因为约10%患者服用该药的第2天，出现嗜睡[42]。 　　1.6 中医药治疗方法
　　1.6.1 内治法（汤剂） 隋晓琳[43]以调和营卫、疏畅气机作为治疗失眠症的治法，选用经典方药柴胡桂枝汤，加茯苓、夏枯草、磁石等，临床治疗60例患者，临床疗效较好。范吉平以清心除烦、养阴柔肝为法，作者认为：失眠早期，以肝郁为主，热相不显，清心理气疏肝可取效;病程较长时，则心肝火旺，并阴虚，此时虚实夹杂，需加大养阴清热力度，则临床疗效较好[44]。路志正提出脾胃“持中央以运四旁”理论，他认为脾胃位于中焦，是人体气血、阴阳、气机、水火出入升降枢纽，治疗上益调理脾胃为主，脾胃之病临床常见4个证型：脾胃虚弱、血不养心，脾虚不运、痰湿阻滞，脾虚湿阻、痰热扰心，胃腑不和、心神不宁，以该法治疗失眠，临床上能取得满意疗效[45]。张华等[46]使用酸枣仁汤、交泰丸、天王补心丹、朱雀丸、朱砂安神丸及孔圣枕中丹等治疗心肾不交型的失眠治疗，疗效明显。阮益亨等[47]予黄连温胆汤加味（川黄连6 g，竹茹6 g，陈皮6 g，制半夏9 g，茯苓30 g，枳实9 g，甘草6 g，生姜6 g，酸枣仁30 g，知母9 g，柴胡12 g，白芍15 g）为底方，伴盗汗加煅龙骨30 g先煎、煅牡蛎30 g先煎，有心悸胸闷加薤白9 g，瓜蒌皮12 g，出现焦虑抑郁状态加生龙齿30 g先煎、绿梅花6 g、合欢皮30 g。以上方案治疗观察112例，总有效率达91.96%。张昊文等[48]观察心脾两虚的失眠患者62例，使用归脾熟眠汤（黄芪15 g，远志15 g，当归20 g，炒酸枣仁30 g，白术15 g，北柴胡15 g，五味子25 g，夜交藤30 g，香附15 g，合欢花20 g）治疗，总有效率达71.88%。颜德馨考虑：失眠症主要是因气血失调引起，气血失调是发病和加重的重要原因。发病初期，以邪实为主，部分患者在病初即有表现因实致虚，此时见虚实夹杂之证，发病后期，以正虚为主，偶见实证。颜德馨提出气血失调的治法-衡法来调和气血。分别辩证为肝郁气结（丹栀逍遥散加减），气滞血瘀（血府逐瘀汤加减），气郁化火（柴胡加龙骨牡蛎汤加减），气血两虚（归脾汤加减），总则是气血流通为贵，取得良好疗效[49]。张明雪提出：治疗失眠与脾、胃、心、肝四脏相关;脾胃不和及脾虚失运，可致痰盛，肝郁、气滞可化火，心火上炎可扰神。以上病机始终贯穿失眠过程，他提出治当调中焦脾胃，疏泻肝火、清心，治痰理脾、胃，祛火调心、肝，方选黄连温胆汤加减，疗效良好[50]。
　　1.6.2 外治法 张睿英[51]研究了电针治疗的时效性与量效性后提出，在做电针治疗时，较长时间地留针和延长施术，能明显提高睡眠的质量，入睡时间缩短、总睡眠时间延长，睡眠效率提高，并对日间功能起到改善作用。杨金亮等[52]针刺百会、心腧、肾腧、脾腧、腰阳关、神门、内关，并行耳穴贴压（神門、心、脾、肾、交感），治疗阳虚型的失眠，试验发现降低了患者神经递质NE的含量，差异有统计学意义（P<0.05），这是脑内兴奋性递质，还提高了脑内抑制性的神经递质5-HT、GABA/Glu，差异有统计学意义（P<0.05，P<0.01）含量。许飞等[53]亦采用针灸治疗失眠患者55例，取穴如下：主穴为安眠穴、内关穴，辨证为心脾两虚者，加用百会、心俞、脾俞，辨证为胃腑不和者，加中脘、丰隆，辨证为阴虚火旺者，加太溪穴、三阴交穴，辨证为肝郁化火者，加太冲穴、肝俞穴。治疗后观察总有效率高达96.36%。张丽芬[54]进行了一些观察研究，结论是治疗失眠症，单用神门耳穴按压跟使用多穴按压，疗效并没有明显差异。陈月娥等[55]使用耳针加耳穴压丸的治疗方法治疗体质偏颇引起的失眠患者66例，疗效良好。王瑜等[56]采用穴位埋线加药线点灸的方法治疗失眠患者80例，总有效率高达97.5%。
　　2 小结
　　失眠是心脑血管疾病、抑郁症、焦虑症及糖尿病等疾病的独立预测因子，理论上，我们通过CBT及相关西药、中医学等治疗方式的干预，达到治愈或缓解失眠障碍患者的症状，以降低相关疾病发病率，或改善这些相关疾病预后，要达到这个预期，我们需要更多、更长期、更客观的观察研究，验证这个假设。目前临床上，几乎所有用于治疗失眠障碍的西药都有一定不良反应，CBT虽然无明显不良反应，但因患者依从性问题，疗效较低。中医内服中药汤剂及外治法（针灸、耳穴压豆、埋线等）对目前单纯采用西医药治疗，是一种很好的补充，但中医内服中药汤剂需辨证论治，而外治方法操作亦较复杂（取穴、手法），进行标准化的施治较困难，这些局限性，常常会导致在不同的医疗环境里，可重复性不高（尤其是国外），将来需要更多高质量的，标准化的，随机对照观察试验，证明中医学中医药治疗在失眠障碍中是有效的。
　　3 结论
　　失眠是睡眠障碍中最为常见的问题，3大主症是：持续睡眠时间短、早醒、入睡困难。在失眠患者中，如有明显生活事件，推荐在急性期使用药物，无明显诱因的慢性失眠患者，推荐CBT加西药治疗，后期逐渐减少西药的用量，以CBT治疗为主。如有条件，从整体出发，根据患者的年龄、体质、生活环境、情志偏颇等，施以辨证论治，选择合适的中医药方法，尤其是一些简便廉效的中医药治法，是不错的选择。
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